納米農藥國際管理現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

宋俊華

（沈陽沈化院測試技術有限公司，沈陽 110021）

據美國咨詢公司Allied Market Research發(fā)布的數據顯示，2021年全球納米材料市場價值達到163億美元，其中納米農藥為5億美元；預計到2031年全球納米材料市場將達到628億美元，納米農藥為16億美元，復合年均增長率分別達到14.6%和12.5%[1]。另據歐洲化學品管理局（ECHA）發(fā)布的信息顯示，納米技術未來發(fā)展將會呈現(xiàn)4個明顯不同的階段，目前尚處于第一階段或第二階段早期，納米農藥未來的發(fā)展空間巨大，但隨著納米農藥使用的快速增長，其帶來的監(jiān)管壓力也將隨之增加。納米農藥尺寸與天然生物大分子的尺寸相似，遷移到環(huán)境生物和人體組織中的能力增強，方式也可能不同，因此可能對人類造成健康風險和環(huán)境安全問題。國際化學品管理戰(zhàn)略方針（SAICM）也將納米材料管理納為其未來工作的重點議題之一。

目前國際上對納米農藥廣泛采用的管理方式為將其納入納米材料的統(tǒng)一管理框架下，同時借鑒納米材料在藥品和化妝品領域等較為成熟的管理經驗。本研究對納米農藥國際管理現(xiàn)狀進行梳理和總結，從納米材料管理的大背景下論述納米農藥的管理，為我國納米農藥的管理提供借鑒。

1 相關定義

規(guī)范定義是起草所有法規(guī)的基礎，目前尚無統(tǒng)一且國際普遍接受的納米農藥定義。表1列出了部分國際組織和國家管理部門發(fā)布的納米材料等相關定義，可供定義納米農藥參考，最常見的要素涵蓋尺寸、結構和納米特性等。確定一個廣泛接受且統(tǒng)一的定義是加強納米農藥管理的基礎，也是國際納米農藥管理的共識，但納米與非納米的界限基于多種因素而定，且需兼顧到各國便利管理的目的，以保證在此基礎上進行風險評估和管理的可能性，以上因素都增加了對納米農藥進行統(tǒng)一定義的難度。

表1 納米材料和農藥等相關定義

2 國際組織及全球主要國家和地區(qū)的納米材料和農藥管理

納米農藥管理對世界各國管理部門都是一個挑戰(zhàn)，目前大多還處于“摸著石頭過河”的狀態(tài)，管理要求則更多根據不同納米農藥的特性，在確定基本準則的基礎上，采取“一事一議”的原則。全球主要國家和地區(qū)的納米農藥管理基本呈現(xiàn)出以下幾個特點：一是將納米農藥管理納入納米材料（化學品）管理的大框架下，根據農藥特定的使用特征，有針對性地確定相關風險評估準則、程序和要求；二是因納米技術在食品、化妝品和藥品領域的使用遠超在農藥領域的使用，各國在對納米農藥進行管理時，均充分借鑒了納米技術在藥品和化妝品等領域的管理經驗及檢測技術等；三是在傳統(tǒng)化學農藥管理框架的基礎上，針對納米農藥特性，視情況增加相關要求，同時對測試準則進行調整或重建。

2.1 相關國際組織和機構納米材料及農藥管理

ISO納米技術委員會TC 229成立于2005年，是負責與納米技術相關的國際標準化工作的主要技術委員會。ISO/TC 229下設3個工作組，包括由加拿大牽頭的術語和命名法工作組、由日本牽頭的測量和表征工作組以及由美國牽頭的納米技術相關健康、安全和環(huán)境問題工作組。術語和命名法是其他工作正常開展的基礎，也是ISO/TC 229的優(yōu)先工作。此外，ISO還制定了部分與粒度檢測相關的方法標準。

OECD于2006年成立人造納米材料工作小組（WPMN）和納米技術工作小組（WPN），至今共發(fā)布有關人造納米材料文件105個，涵蓋納米材料測試方法、風險評估導則及產品評估報告等諸多領域。ISO/TC 229與OECD WPMN和WPN、國際計量局（BIPM）、歐盟委員會聯(lián)合研究中心（JRC）以及國際凡爾賽先進材料和標準項目（VAMAS）等在納米技術標準制定領域開展廣泛合作。

此外，國際理論和應用化學聯(lián)合會（IUPAC）也設立了納米農藥環(huán)境風險評估和健康風險評估2個項目，研究報告將市場上已有或正在開發(fā)的納米農藥進行分類，結合納米農藥不同的理化特性，提出建議的風險評估框架、流程以及資料要求。世界衛(wèi)生組織（WHO）于2017年發(fā)布了《WHO保護工人免于人造納米材料風險準則》。2021年FAO/WHO聯(lián)合發(fā)布的《家用農藥管理導則》明確指出：因風險未知，不推薦在家庭使用納米農藥。

2.2 美國納米材料和農藥管理

對納米材料管理，美國國家層面上設有國家納米技術辦公室（NNCO），負責執(zhí)行美國國家納米技術倡議協(xié)調項目，其下屬的納米科學、工程和技術（NSET）分委會負責協(xié)調與該項目有關的25個不同機構，包括EPA下屬的納米技術環(huán)境和健康影響（NEHI）工作組，該工作組負責EPA與其他納米技術環(huán)境研究相關機構的合作。

美國EPA依據有毒物質管理法（TSCA）負責對包括納米材料在內的新化合物進行評估，EPA將納米農藥中已登記有效成分默認為新有效成分進行管理，除非申請者能夠提交證據顯示與傳統(tǒng)農藥相比，其危險性并無明顯變化，則可視為相同產品登記。美國EPA于2007年發(fā)布《納米技術白皮書》，明確納米農藥按照《聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑法》（FIFRA）的相關要求進行管理，并對納米產品未來發(fā)展機會、挑戰(zhàn)及環(huán)境影響等進行了分析，確定了對納米產品進行風險評估需要重點進行的科學及技術研究領域，包括人類健康影響、環(huán)境歸趨及遷移等，同時制定了EPA納米技術研究框架。

2011年，EPA登記了美國第一個納米農藥——納米銀防腐劑，用于抑制紡織品上細菌的產生。該產品于2008年提交申請，2010年8月批準了為期4年的臨時登記，待申請者提供相關補充資料。2011年12月，該產品獲批正式登記，同時標注了需要進一步補充的資料。正常情況下，再評審計劃一般在產品登記后15年左右進行，但2012年7月EPA即啟動了納米銀產品再評審計劃。

迄今為止，美國EPA農藥項目辦公室（OPP）尚未給出納米農藥官方定義，F(xiàn)IFRA亦未納入納米農藥管理特定內容，但根據FIFRA有關登記后提交補充資料的要求，EPA于2011年6月發(fā)布公告，要求登記證持有者提交產品中是否含有納米材料的信息。2021年11月，EPA OPP與研究和發(fā)展辦公室（ORD）聯(lián)合發(fā)布《確定材料是否為納米材料的步驟及框架白皮書：決策樹》，但該框架僅適用于大多數金屬、金屬氧化物、硅及上述結合體類的納米材料。

2.3 歐盟納米材料和農藥管理

歐盟對納米材料的管理理念為“統(tǒng)一、安全、負責”。與對其他化學品管理類似，歐盟將納米材料納入《化學品注冊、評估、授權和限制》（REACH）法規(guī)和《歐盟物質和混合物的分類、標簽和包裝》（CLP）法規(guī)統(tǒng)一管理，對于不同用途的納米材料，如食品、化妝品和殺生物劑等，還需接受不同行業(yè)法規(guī)的管理。REACH 2018修訂版中增加了專門針對納米材料的安全性評估、安全數據單以及登記資料要求等內容，針對上述新要求，ECHA于2022年10月發(fā)布了《如何準備納米材料注冊資料手冊》。歐盟《殺生物劑管理條例》也已經納入了專門針對納米產品的相關內容，明確在殺生物劑中使用的活性或非活性納米材料需要單獨進行評估，且需在產品標簽上加注“Nano”標識，含有納米材料的產品不可使用簡單評估程序等。目前經歐盟批準在殺生物劑中使用的納米材料僅有2種，包括氧化硅（以聚合體和團聚體形式存在）以及合成的不定性氧化硅，另外一種氧化硅吸附銀產品仍在評審當中。歐盟植物保護產品法規(guī)［Regulation（EC）No.1107/2009］中尚未增加專門針對納米農藥的相應條款。

歐盟食品安全局（EFSA）負責農藥等用于食品領域的納米材料管理。EFSA組建納米工作組，以促進EFSA和成員國之間在食品有關納米科學和技術領域的合作，該機構每年發(fā)布年度工作報告。EFSA在2018年發(fā)布的《膳食暴露風險評估導則》中重點關注了納米材料的理化表征及有關毒理試驗設計。EFSA科學委員會于2021年發(fā)布《食品和飼料鏈上使用的納米材料風險評估導則》及《為確認小顆粒包括納米顆粒是否存在，受監(jiān)管的食品和飼料產品申請技術要求準則》。

此外，歐盟還成立了各類研究機構和行業(yè)等廣泛參與的組織或平臺，聚焦于納米材料相關測試準則和評價方法開發(fā)，為納米材料和納米農藥管理提供技術支撐。例如，ECHA內部建立了納米材料觀測站（EUON），以監(jiān)測納米材料有關安全問題，并與各成員國和其他利益攸關方保持交流合作，以及旨在歐盟范圍內統(tǒng)一納米材料管理測試方法的“NanoREG”項目和馬耳他倡議（Malte Initiative）等，在“NanoREG”項目的支持下，歐盟于2017年發(fā)布了《納米材料安全評估框架》。

同時，歐盟還建立了納米材料檢索數據庫，可根據CAS號、通用名等關鍵詞進行檢索。據其統(tǒng)計數據顯示：截至2021年，歐盟市場（包括歐洲經濟區(qū)域EEA和瑞士）上共有2 200個含納米材料的產品，其中90個未列入歐盟發(fā)布的納米材料清單[8]。

2.4 中國納米材料和農藥管理

我國政府非常重視納米行業(yè)發(fā)展工作，國務院將納米研究列入到《國家中長期科學和技術發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020）》，國家科技部為支持和推動我國納米行業(yè)發(fā)展和納米技術標準化工作，在國家重大科研項目中專門設立了與納米技術標準制定相關的研究項目。早在2005年，國家質檢總局和國家標準委就聯(lián)合發(fā)布了一批納米材料標準，2015年我國主導制定的ISO 18473—1《功能燃料和體質燃料第1部分：密封膠用納米碳酸鈣》和ISO18473—2《功能燃料和體質燃料第2部分：防曬用納米二氧化鈦》兩項納米材料國際標準就已經正式發(fā)布實施。

另據國家標準全文公開系統(tǒng)統(tǒng)計查詢的數據顯示：截至2022年10月，我國共制定納米技術相關國家標準144個，另有10個起草階段的國家標準，征求意見階段23個，審查階段6個和待批準階段17個。上述國家標準絕大部分歸口單位為全國納米標準化技術委員會。除此之外，還制定發(fā)行了26個行業(yè)標準和16個地方標準。以上標準涵蓋納米材料定義、術語、測試準則和產品標準等，部分可借鑒用于納米農藥管理。2021年，我國研制了《農藥納米制劑產品質量標準制定規(guī)范》行業(yè)標準并通過專家審定，這將成為國際上第一個納米農藥標準。我國《“十四五”全國農藥產業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確指出：鼓勵納米技術在農藥劑型上的創(chuàng)新應用。

3 納米農藥登記管理關注的重點

與傳統(tǒng)農藥相比，結合納米農藥特性，各國對其管理增加的相關要求主要包括：一是與納米農藥理化表征相關的理化性質測定，如粒徑及粒徑分布、形狀、表面積、表面化學以及溶解動力學等；二是毒理學信息，包括對納米載體和顆粒單獨進行的毒代動力學評估、致突變性以及毒理學試驗中可能不同的試驗終點、暴露途徑及靶標器官等；三是環(huán)境毒理學信息，包括額外的環(huán)境歸趨指標，如分散穩(wěn)定性和溶解速率以及在環(huán)境條件下的轉換等。

3.1 理化性質及表征

農藥的理化性質是農藥管理及風險評估的起點，從監(jiān)管角度出發(fā)，分析納米農藥的相關物理化學特性，并對其進行適當的表征，對納米農藥后續(xù)的安全性評價和風險評估都至關重要。OECD WPMN列出了17種可用于描述納米材料的理化特性，主要歸為以下4類：物理鑒別、化學鑒別、表面性質以及與環(huán)境和暴露相關的性質，具體包括：形狀、聚集體或團聚體狀態(tài)、水溶性及分散性、結晶狀態(tài)、粉塵、晶體大小、有代表性的電子顯微鏡圖片、干燥狀態(tài)和相關介質中的粒徑分布、比表面積、Zeta電位（表面電荷）、表面化學、光催化活性、傾倒密度、孔隙率、氧化還原電位及自由基形成的可能性等[9]。其中聚集體用于描述結合力較強的顆粒，團聚體用于描述結合力較弱的顆粒，但二者之間的界限需視情況而定。Zeta電位是決定納米顆粒是否結塊、聚集、沉降、絮凝或保持懸浮狀態(tài)的關鍵因素，且測量Zeta電位以確定等電點與納米材料的歸趨和暴露性質極其相關。粒度則為納米顆粒的毒理學研究提供了必要的計量基礎。近年來，OECD制定或發(fā)布了有關納米材料理化性質的測試方法（表2）。

表2 OECD 最近制定或已經發(fā)布的納米材料理化性質測試指南

3.2 毒理及健康風險評估

與傳統(tǒng)農藥相比，納米農藥的健康風險評估主要存在以下不同點：首先，需要對納米農藥在生物介質中的持留性和穿透生物屏障的能力進行評價，如生物可用性和生物活性數據。其次，對于傳統(tǒng)農藥毒性評價，通常假定其與有效成分質量濃度直接相關，因此有關毒性終點數據多用有效成分含量表示，但對于納米農藥，其物理化學性質能對其與生物組織的交互作用產生巨大影響，轉而能夠影響其藥理學、毒物動力學和潛在毒性，因此除有效成分含量外，其他指標，如顆粒濃度及分布、游離有效成分和納米載體綁定有效成分比例等都可能對其生物可用性和毒性產生影響，且上述指標還會受pH、離子強度和介質等因素影響，在進入人體或環(huán)境后隨時間發(fā)生變化。另外，傳統(tǒng)農藥的評估主要基于有效成分和其有代表性的制劑進行，而通常忽略其他助劑（穩(wěn)定劑和增效劑除外）的影響，但對于納米農藥，所有助劑都可能對農藥的有效性及安全性產生巨大影響，因此還需對助劑可能造成的風險進行評價。

IUPAC健康風險評估工作組將目前市場上已有的納米農藥大致分為兩類，采取分階段評估方式對其進行健康風險評價。一類為有效成分存在于納米載體內緩慢釋放的產品；另一類為有效成分以納米顆粒形式存在的產品，如金屬或金屬氧化物的納米顆粒。依據產品理化性質、使用方式和存在階段的不同，對于第一類的健康風險評估需要考慮以下3個主體：納米載體-有效成分復合物（NC-AI）、釋放有效成分后的納米載體（NC）和釋放后的有效成分（AI）。對于第二類則僅需考慮2個主體：金屬或金屬氧化物的納米顆粒和釋放后的離子。對納米載體或納米顆粒不能穿透生物屏障或納米顆粒不具有持留性（即快速溶解）的納米農藥產品進行傳統(tǒng)健康風險評估；對具有屏障穿透性的納米農藥，則需要對空的納米載體或納米顆粒運用適宜的試驗準則進行額外的毒代動力學和毒理學測試，若納米劑型改變了有效成分的毒代動力學，還需要對NC-AI復合物進行毒理學測試[10]。

3.3 生態(tài)毒理學及環(huán)境風險評估

納米農藥環(huán)境風險評估與健康風險評估存在諸多相似特性，如理化表征的要求以及理化性質對產品毒性的影響等。除此之外，與傳統(tǒng)農藥相比，因納米農藥不遵循動態(tài)平衡原理，在各相間的分布不完全受如正辛醇水分配系數和揮發(fā)性等有效成分理化性質控制，且生物體對納米農藥的吸收途徑和傳統(tǒng)農藥也存在很大差異，因此對傳統(tǒng)農藥適用的評估指標如沉積物-水分配系數、解離常數、蒸氣壓和生物富集因子等并不適用于評價納米農藥在土壤、水和空氣中的分布以及生物蓄積等，因此美國FIFRA的科學顧問專家委員會認為納米農藥對人類和環(huán)境的潛在風險可能和傳統(tǒng)農藥不同，一般情況下，現(xiàn)存的環(huán)境歸趨和影響評估模型不足以預測納米農藥的行為，對于納米農藥環(huán)境歸趨和影響評估需要建立額外的度量指標和參數。

雖然依據現(xiàn)有條件無法對納米農藥在特定條件下的暴露和影響進行精確評估，但IUPAC納米農藥環(huán)境工作組認為可依據納米農藥的持留性和產品在土壤中的歸趨信息，確定納米農藥在水體和陸地環(huán)境中環(huán)境毒理試驗中需檢測和分析的主體。如納米乳劑或分散劑等，僅用于顯著增加溶解和分散性的納米劑型。或保護其在產品中免于分解，但一經噴灑后農藥的納米特性消失，有效成分的環(huán)境歸趨和行為與傳統(tǒng)農藥一致，對其進行傳統(tǒng)風險評估即可。如納米劑型產品持留性較強，則需要對納米載體-有效成分復合物進行陸生生物的風險評估；如無產品土壤持效性數據，則可能需要對復合物和有效成分分別進行水生生物的風險評估。另外，由于納米劑型可能改變有效成分的毒代動力學和毒效動力學，明確有效成分的實際存在形式，如僅游離的有效成分有效，或僅與納米載體結合的有效成分有效，或與納米載體結合的有效成分比有效成分更加有效，可幫助確定相關評估流程、檢測周期和方法[11]。

4 納米農藥登記管理面臨的挑戰(zhàn)

納米農藥管理對于全球各國農藥管理部門的挑戰(zhàn)主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

第一，在納米農藥的全生命周期管理中，依據其顆粒大小及性狀不同，其理化性質可能在環(huán)境或生物暴露過程中發(fā)生變化，從而導致產品的安全性數據隨之發(fā)生改變，因此需要對納米材料在干燥狀態(tài)、相關介質中的懸浮狀態(tài)以及在暴露于器官和細胞后的狀態(tài)分別進行表征，且同一廠家不同批次納米農藥間的理化性質差別可能會較大。但目前對于產品理化性質與其特定負面影響的關聯(lián)性理解并不完善，需要針對不同種類納米材料分別制定理化性質資料清單，并將與其可能導致的負面影響進行對應。

第二，缺乏經驗證的方法，現(xiàn)有針對傳統(tǒng)農藥的風險評估模型未考慮納米農藥的“納米特性”，如因納米農藥理化表征指標和傳統(tǒng)農藥差別較大，大部分方法還有待開發(fā)驗證；目前采納的毒代動力學和毒理學測試方法大多基于有機材料開發(fā)，適用于金屬及金屬氧化物類納米農藥，但可能并不適用于納米載體包裹緩釋型的納米農藥。缺乏檢測和跟蹤生物和環(huán)境介質中納米農藥的經驗證的方法。傳統(tǒng)農藥的風險評估模型未將產品顆粒、大小、比例、形狀及表面性質等納米特性納入考量指標，因此也不完全適用于納米農藥，需要依據納米農藥特性開發(fā)新的評估模型。同時，OECD也明確在解決涉及納米材料的具體測量問題之前，還需要解決有關納米計量學的問題。

第三，目前建議的納米農藥風險評估模型均按其分類進行管理，如分為納米載體-有效成分復合物（NC-AI）和無機金屬或金屬氧化物類，但其他不同類型的納米農藥也會陸續(xù)出現(xiàn)，對其評估可能還需考慮其他因素的影響。

5 總結與展望

在可持續(xù)發(fā)展理念和加強環(huán)保要求導致的全球農藥減量大背景下，如歐盟計劃到2030年實現(xiàn)化學農藥使用量減半的目標，納米農藥因其“精、準、少”的施藥特性，勢必在未來發(fā)揮優(yōu)勢作用，但如何保證在充分發(fā)揮其優(yōu)勢的同時避免對環(huán)境和人類健康造成額外危害，是全球各國農藥管理部門需要考慮且亟待解決的問題。我國納米農藥管理可廣泛借鑒現(xiàn)有國際經驗，如ISO和OECD已經發(fā)布的相關試驗準則以及IUPAC發(fā)布的相關的風險評估方法，積極參與相關國際測試準則和標準制定。從規(guī)范定義和加強基礎方法研究入手，充分借鑒納米材料在醫(yī)藥和化妝品等領域的經驗和方法，參考現(xiàn)有農藥風險評估方法，依據納米農藥不同的理化特性及使用方法，盡快制定針對納米農藥的風險評估體系，為相關行業(yè)發(fā)展及產品準入打好管理基礎。