別讓美白化妝品毒害了皮膚

顧理浩博士

為了讓自己顯得高貴和干凈，古人曾使用水銀或鉛粉來美白，而當時的認知水平不足以幫助人們理解這些物質的毒性和風險，采用這種“自殺式美白”方法在當時很有市場。隨著科學技術的發展和人類社會的進步，雖然人們的生活發生了翻天覆地的變化，但對“美白”的追求則亙古不變。

何為美白

1.皮膚的結構

皮膚是人體最大的器官，也是身體的入口，在保護人體免受外界刺激和維持體內平衡方面起著重要作用。發揮身體屏障功能的皮膚大致分為三層：表皮、真皮和皮下組織。表皮由角質層（由角質細胞和細胞間脂質構成）、顆粒層（由角質形成細胞和層狀顆粒構成）、有棘層（表皮中最厚的一層，含有免疫細胞的朗格漢斯細胞）和基底層（角質形成細胞在此層角質化）。其中，占據了皮膚大部分的真皮層可以說是皮膚的“身體”，其主要由血管、淋巴管、汗腺和毛囊細胞構成。此外，真皮層中還含有大量與皮膚立體結構相關的成分，如膠原蛋白、膠原纖維、彈性蛋白、彈性纖維和成纖維細胞。皮下組織起著支撐表皮和真皮的作用，主要由皮下脂肪構成，具有緩沖外界沖擊和維持體溫的功能。而導致皮膚變黑的“元兇”——黑色素，便潛藏在位于基底層的黑素細胞之中。

2.黑色素的生成與酪氨酸酶

黑色素是存在于脊椎動物表面結構中的主要色素，它能夠通過生物合成的方式在黑素細胞內形成細胞內顆粒，并通過黑素細胞轉移到上皮細胞，成為毛發和表皮中的主要色素。研究表明，中國人及其他亞洲人種在每平方毫米的皮膚上存在約1，000～1，500個黑素細胞，且在面部大量聚集。

人體表皮和毛發中存在兩種黑色素，一種是接近深褐色或黑色的真黑素，另一種則是接近褐色或黃色的褐黑素。由于存在于皮膚和毛發中的黑色素是這兩種黑色素按不同比例形成的復合體，因此表皮真黑素比例較高的亞洲人和非洲人較歐洲人顯得更黑。

從“美白”的角度來看，或許黑素細胞和黑色素算得上是“不良分子”，但它們在生物學上具有多種功能，其中之一便是防曬。黑素細胞會被陽光等外界刺激激活，同時分泌大量黑色素，這些黑色素會像“遮陽傘”一般，保護皮膚免受紫外線的傷害。紫外線對皮膚造成的損傷包括直接作用于DNA造成的損傷，還可通過其他吸光物質產生活性氧，引起紅斑、色素沉著等多種皮膚疾患，造成皮膚衰老。因此，從另一個角度來看，黑色素也是人類抵御衰老的“好伙伴”。

黑色素的生成離不開酪氨酸酶。酪氨酸酶（EC.1.14.18.1）又稱多酚氧化酶，是自然界中廣泛分布的一類氧化還原酶，是單酚和雙酚氧化的催化劑。這種氧化產生的鄰醌自發聚合合成各種生物色素和生物聚合物，例如黑色素。酪氨酸酶是黑素體中存在的三種色素特異性酶之一，由于其為酪氨酸→多巴→多巴醌反應路徑中兩次氧化的催化劑，因此也被稱為黑素體形成途徑中的關鍵酶（keyenzyme）。

此外，黑色素的生物合成也受到α-MSH（上調細胞內cAMP，促進黑色素合成）及其受體MC1R、TYRP1（參與真黑素的生成）、TYRP2（參與DHICA黑色素的生成）、MITF（TYR、TYRP1、TYRP2的轉錄因子）和Pmel17（參與形成黑素體的膜結構）的調控。

3.美白的作用機制

與藥物（如皮膚脫色劑）不同的是，化妝品中的美白活性成分不以“殺死”黑素細胞為目的，而是通過促進黑色素排出、抑制黑素細胞活化、分解黑色素、抑制黑素體、抑制黑色素合成等方式使得皮膚從“黑”轉為“白”。在各方面具有代表性的化妝品成分有三磷酸腺苷二鈉（促進黑色素排出）、傳明酸（抑制黑素細胞活化）、抗壞血酸衍生物（分解黑色素）、煙酰胺（抑制黑素體）、熊果苷（抑制黑色素合成）等。其中，抑制黑色素合成是美白化妝品最常見的機制，Symwhite377（苯乙基間苯二酚）、4-已基間苯二酚、Rucinol（4-丁基間苯二酚）、白藜蘆醇等市面上常見的美白活性成分均是通過該方式起到其美白作用。這些物質在結構上與多巴十分相似，因此能夠代替多巴成為酪氨酸酶的底物，從而阻礙多巴在酪氨酸酶的作用下堆疊成為最后的黑色素復合體。

美白活性成分的安全評價

1.安全評價方法

美白活性成分的評價方法目前往往依據化妝品安全技術規范等文件，并采用毒理學評價方法如長期人體試用安全試驗等，但這些評價方法具有普適性——即無論具有何種功效性的新原料都可以使用相同的方法驗證其安全性，而沒有根據其機制“對癥下藥”，因此有時候可能會存在一定的局限性。

2.杜鵑醇與化學性白斑病

杜鵑醇事件對國內的消費者而言可能并沒有那么熟悉，但對于日本而言，這一事件直接導致了民眾與大型化妝品企業間的對立。

杜鵑醇（Rhododendrol，以下簡稱“RD”）是一種含有（R）-和（S）-對應異構體的手性化合物，存在于許多植物中，如杜鵑花、黑楓、白樺等，其也可以通過使用雷尼鎳催化劑自覆盆子酮催化還原獲得。2008年，日本佳麗寶公司推出的含2%RD（4-（對羥基苯基）-2-丁醇）的美白祛斑化妝品獲批上市。但在5年后的2013年，該產品因白斑問題而被召回。據報道，在反復使用該化妝品后，使用者的頸部、手部和面部出現色素脫失（即白斑）。其中，79%的患者在停止使用這些產品后6個月內出現癥狀消失或改善的跡象。截止目前，已有接近兩萬名消費者在使用該產品后出現了不同程度的白斑，占到了消費者總數的2.4%，并且部分患者10年后的今天仍未痊愈。

化學性白斑病是一種因反復接觸損害黑素細胞的特定藥物而導致的獲得性色素減退，病例首次報道于1939年[1]。化學性白斑病原本是一種職業性的疾病，多發生于長期暴露在化學物質環境中的工人等人群，且多出現在發展中國家。然而，日本的杜鵑醇事件卻將這一疾病與化妝品這一本不該出現安全問題的日用品掛鉤了起來。

雖然自1939年起便陸陸續續有學者開始對化學性白斑病進行研究，但RD事件無疑將這類研究推向了高潮。目前，日本及世界各地的學者們已對化學性白斑病的誘發機制進行了詳盡的研究。

罹患RD誘發的白斑病的患者表現出的癥狀為：

（1）白斑僅出現在涂抹化妝品的部位，停藥后即使不治療癥狀也逐漸消失；

（2）白斑僅出現在涂抹化妝品的部位，停用后癥狀未消失，經治療后改善；

（3）除化妝品涂抹部位外，白斑有時會擴展到其他非涂抹部位。

這些臨床特征的多樣性表明RD誘發的白斑病可能具有多種機制。為了研究清楚這一點，來自化妝品公司、機構和大學的研究人員進行了大量研究。這些研究表明，RD誘導黑素細胞細胞毒性依賴于酪氨酸酶[2，3]，其原因是酪氨酸酶能夠氧化RD[4，5]，使其轉化為RD-醌，并代謝為RD-兒茶酚、RD-環狀兒茶酚、RD-羥基兒茶酚等兒茶酚，最后被氧化為RD-環醌等醌類[4–6]，并且RD在氧化過程中能夠通過結合細胞內谷胱甘肽和半胱氨酸（兩種必需的細胞抗氧化劑）的方式釋放出大量的活性氧（ReactiveOxygenSpecie，以下簡稱“ROS”）[4，5，7]，誘導過度的內質網應激和細胞凋亡[8–11]，從而導致黑素細胞死亡。

除了RD外，這里還想介紹另一種與RD在結構上相似的物質——覆盆子酮（RaspberryKetone，以下簡稱“RK”）。RK是一種存在于覆盆子、桃子和蘋果等水果，以及紅豆杉、楓樹和松樹的樹皮之中的物質。RK不僅是一種安全的食品添加劑，也同樣是一種化妝品原料，收錄在《已使用化妝品原料目錄（2021版）》中。

然而，看似安全的RK也同樣具有誘發白斑病的風險。RK最早在1998年被報道具有誘發白斑病的風險[12]。最近的研究表明，RK誘導的白斑病在機制上與RD誘導的白斑病相似，均是由于其在氧化過程中產生的大量ROS導致的黑素細胞細胞毒性[13，14]。此外，還有研究表明，RD與RK誘導ROS生成的能力和細胞毒性十分相似[15]，但前者存在更多的代謝物和代謝途徑，因此機制可能更為復雜[11，16]。

杜鵑醇事件帶來的思考

值得注意的是，上述提到的兩種物質，無論是杜鵑醇還是覆盆子酮，這些物質均為來源于植物之中的“天然成分”，并且覆盆子酮還是一種安全的食品添加劑，然而它們卻導致了如此大的安全風險。這一事實告訴我們一個道理：即“天然”或“可食用”并不等同于“安全無風險”。我們更多的應該去根據化妝品的使用方法和使用原理來判斷一種成分的風險性，因此真正安全的功效成分應當是經過合適合理的檢測后得到的。

并且，這兩種物質在結構上十分類似，均屬于4-取代酚，即p位被取代的氫醌衍生物。由于這類物質與多巴在結構上具有相似性，因此容易被氧化為相應的鄰醌，并且在氧化過程中會釋放一定量的ROS。當釋放出的ROS大大超過多巴在氧化過程中釋放出的ROS時，便可能會誘導色素細胞毒性，從而引發化學性白斑病。此外，這類物質還包括熊果苷和白藜蘆醇這兩種常見的美白成分，因此也應當對其他已批準使用的4-取代酚原料進行評估，以確保其不存在安全性風險。

綜上所述，我認為對我們每一個人而言，都要走出唯“天然來源”為“安全”的誤區，同時化妝品研發人員也應理解活性成分的作用機制，制定出合理恰當的評價方法及體系，切莫讓美白成分成為現代版的“水銀鉛粉”，讓美白化妝品毒害了人們的皮膚！