基于心腎相交理論的骨髓間充質(zhì)干細胞治療心力衰竭概述

袁華靜，薛一濤

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014）

心力衰竭（HF）以心悸、呼吸困難、乏力、水腫等為主要表現(xiàn)，是多種心血管疾病發(fā)展到中晚期階段的危重并發(fā)癥，是臨床的常見病。隨著社會老齡化問題的逐漸突出，HF已成為威脅人類健康的主要臨床綜合征之一。近年來HF的治療包括《中國心力衰竭診斷和治療指南》［1］推薦的強心利尿擴血管等藥物治療、左心輔助裝置、心臟再同步治療、無創(chuàng)正壓通氣治療、心臟移植等，雖然可在一定程度上延緩病情，但仍不能扭轉(zhuǎn)心肌、心臟的損傷。因此，HF的治療仍是一個難題。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）在一定條件下可分化為心肌細胞，并有效改善心肌損傷，改善心功能［2-3］。中醫(yī)學(xué)認為干細胞與“精”在來源、分布、功能上具有相關(guān)性，腎藏精，主骨生髓，BM-MSCs與“精”關(guān)系更密切。因此由腎論治心病，從心腎相交理論與BM-MSCs相關(guān)性探索HF的治療已被廣泛研究與探討。本文對心腎相交理論與BM-MSCs相關(guān)性及其對HF的治療進行總結(jié)與探討，旨在為臨床治療HF提供新思路與參考。

1 骨髓間充質(zhì)干細胞的現(xiàn)代研究

干細胞具有自我復(fù)制及多向分化的潛能，可在一定條件下誘導(dǎo)分化為心肌細胞等多種功能細胞［2-3］，BM-MSCs是起源于骨髓的干細胞，具有多向分化、低免疫原性、免疫抑制與損傷趨化歸巢作用等多種優(yōu)勢［4］，是最具潛力的種子細胞。多項研究表明，BM-MSCs對于心肌細胞的修復(fù)、再生起到至關(guān)重要的作用［3-5］，且對HF的治療安全有效，BM-MSCs在局部受損心肌處可發(fā)揮歸巢作用［6-7］，可有效改善患者心功能，修復(fù)心肌損傷［8-10］。但是BM-MSCs移植后的存活難度較大，時間較短，Epstein等［11］認為旁分泌作用是干細胞移植后改善心功能的主要機制。BM-MSCs可通過旁分泌作用釋放生長因子、抗凋亡因子等減少心肌細胞凋亡，改善心肌重構(gòu)［12-13］。賀繼剛等［14］研究發(fā)現(xiàn)，BM-MSCs通過外泌體增強歸巢作用，促進心梗部位的恢復(fù)，修復(fù)損傷心肌。以上均提示外泌體是BM-MSCs發(fā)揮作用、改善心功能的關(guān)鍵。Xu等［15］研究發(fā)現(xiàn)低濃度脂多糖的預(yù)處理可增強BM-MSCs及其外泌體對于心肌的修復(fù)。Zhu等［16］認為缺氧環(huán)境下BM-MSCs外泌體的分泌可以抑制心肌凋亡，促進心臟的修復(fù)。商青青等［17］發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸水凝膠可提高移植BM-MSCs的存活率并促進心肌的修復(fù)。王詩琦等［18］認為，對BM-MSCs進行中藥或低氧預(yù)處理，是BM-MSCs治療缺血性心血管疾病的重要條件。

2 “精”與干細胞相關(guān)性

《素問·金匱真言論》言：“夫精者，身之本也”，中醫(yī)認為精是生命的起源，是構(gòu)成人的基本物質(zhì)，是人體生長壯老及進行各種生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，這與干細胞自我更新、多向分化決定人體生長發(fā)育的性質(zhì)相吻合，越來越多的學(xué)者認為精與干細胞存在相關(guān)性［19-20］。

2.1 起源

中醫(yī)理論認為精是由父母生殖之精結(jié)合而藏于腎的構(gòu)成胚胎的基本物質(zhì)，為先天之精，正如《靈樞·決氣》言：“兩精相搏，合而成形，常先身生，是謂精”。先天之精在后天飲食水谷等精微物質(zhì)的充養(yǎng)下，維持五臟六腑的正常結(jié)構(gòu)及生理功能活動，與干細胞起源于男女結(jié)合而形成的受精卵（即全能干細胞），在不斷吸收外界營養(yǎng)的情況下高度增殖、分化最終發(fā)育成獨立個體的特點一致。從整體看，全能干細胞分化、增殖最終發(fā)育成一個完整個體的過程即為先天之精的屬性，而成體干細胞保留分化潛能及人體細胞維持正常生理功能，離不開后天之精的充養(yǎng)，黃中迪等［21］認為成體干細胞屬后天之精的范疇。可以看出干細胞與“精”來源相同。

2.2 分布

《素問·陰陽應(yīng)象大論》言“精化為氣”，一方面精可化生為先天之氣，通過三焦布散到全身臟腑，濡養(yǎng)臟腑并調(diào)控、推動各臟腑的生理功能；另一方面精藏于腎中化為生殖之精，化生腎氣，以繁衍生命。現(xiàn)代研究證明，在成年個體的多種組織和器官，如腦、骨髓、血管、皮膚、消化系統(tǒng)上皮、肝臟中可找到成體干細胞。由此可見精與干細胞均遍布周身，在分布上具有相似性。

2.3 功能

中醫(yī)認為精具有繁衍生命、化血生髓、生長發(fā)育、濡養(yǎng)臟腑等功能，可與生殖干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、成體干細胞等功能一一對應(yīng)。①《靈樞·天年》認為“以母為基，以父為楯”，男女生殖之精相合，可以繁衍生命。這與男方精子和女方卵子結(jié)合形成的受精卵后不斷分裂、分化孕育新生命的功能一致。②中醫(yī)認為精可化血，精是血液的生成來源之一，與造血干細胞的功能相符合［22］。③中醫(yī)認為腎藏精，主骨生髓，腎精足則腦髓充養(yǎng)，這與BM-MSCs可分化為成骨、軟骨等組織及神經(jīng)干細胞發(fā)育為腦組織的能力相似。④先天之精在后天之精的充養(yǎng)下促進人的生長發(fā)育，維持臟腑的正常生理活動，與成體干細胞在人體發(fā)育過程中按照一定順序進行增殖分化的功能相似。⑤《素問·生氣通天論》言：“陰者藏精而起亟也”，提示干細胞對應(yīng)的精只有在特定環(huán)境下才會打破休眠狀態(tài)，進行自我復(fù)制、分化而保護機體。⑥現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為人體干細胞會隨著年齡的增加，導(dǎo)致組織損傷修復(fù)困難、功能衰退，從而出現(xiàn)機體衰老，與腎精漸衰而致人體衰老的機制相似。

3 心腎相交理論

3.1 心腎相交

心腎相交理論是基于五行生克制化及陰陽升降產(chǎn)生的，其本質(zhì)為心腎兩臟的相互制約與聯(lián)系。具體包括以下幾方面。①經(jīng)絡(luò)互連。手少陰心經(jīng)與足少陰腎經(jīng)同屬少陰經(jīng)，《靈樞·經(jīng)脈》認為“其直者，從腎出貫肝隔……注胸中”，腎經(jīng)絡(luò)心，心腎相通。②水火既濟。心居上屬陽，屬火；腎居下屬陰，屬水。心火須下降于腎以溫腎水，腎陰須上濟于心以制心火。心腎相交，水火既濟，則二者生理功能正常。③精神互用。心藏神，腎藏精，《類證治裁》認為：“神生于氣，氣生于精，精化氣，氣化神”，故精神互用，心腎相關(guān)。④君相安位。心為君火，腎為相火，《素問·靈蘭秘典論》言：“故主明則下安，以此養(yǎng)生則壽，歿世不殆，以為天下則大昌”，君相各安其位，則陰陽平衡，人體臟腑功能維持正常。⑤精血互化。心為君主之官，主血脈；腎為先天之本，主藏精，精血同源可互相轉(zhuǎn)化。

心腎失交為心腎功能失調(diào)的病理狀態(tài)，腎為一身元陽之根，故腎陽為諸陽之本，若腎陽不充，則難以上溫心火，可見心水偏盛，而發(fā)心悸、短氣、不能平臥及水腫等，與現(xiàn)代HF十分相似。

3.2 從心腎相交論治HF

目前，越來越多的醫(yī)家認為治療HF當(dāng)從心腎相關(guān)入手。張伯禮教授認為HF病機多為心氣不足，心腎陽虛，治療當(dāng)著重扶正心腎陽氣，佐以祛邪［23］。張琪教授治療尤重視補腎活血、交通心腎［24］。阮士怡教授認為HF的治療要強調(diào)心-脾-腎一體，在注重心氣的同時補腎健脾［25］。且有研究發(fā)現(xiàn)針刺腎俞、心俞等心腎經(jīng)相關(guān)腧穴，可通過降低炎癥細胞因子改善心肌［26］。梁楊等［27］分析現(xiàn)代數(shù)據(jù)，證實在治療冠心病的用藥規(guī)律中，病位證素以心、腎為主。

3.3 基于心腎理論的中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs治療HF

基于心腎相關(guān)理論與BM-MSCs在腎、精上的密切相關(guān)性，通過對干細胞與精來源、分布、功能的對比與總結(jié)，可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥通過心腎相交理論調(diào)控BM-MSCs，從而修復(fù)心肌細胞，改善HF。通過心、腎的聯(lián)系，探索心腎失交而發(fā)HF的發(fā)病機制，從而為探討中醫(yī)藥由腎調(diào)控BM-MSCs，心腎相交來修復(fù)心肌損傷，治療HF提供理論依據(jù)。方輝等［28］認為干細胞的激活過程可被認為是足少陰腎經(jīng)的生理學(xué)基礎(chǔ)，而少陰病的治療原則即包括溫補腎陽、交通心腎。

張金生、張寶霞等［29-30］認為干細胞具有腎藏精的特質(zhì)，故補腎化瘀生新方可調(diào)補腎氣，從而調(diào)控BM-MSCs的增殖分化，延緩衰老。Ye等［31］證明補腎方可通過CD106，CD49d，CD31及CD44四種黏附分子的表達，調(diào)控間充質(zhì)干細胞和骨髓造血功能。郭楊等［32］證明益腎通絡(luò)復(fù)方含藥血清可直接作用于干細胞，具有穩(wěn)定促進BM-MSCs增殖的作用。張睿等［33］研究證實黃芪可通過精氣轉(zhuǎn)化影響B(tài)M-MSCs的增殖與分化。淫羊藿可溫補腎陽、強筋骨，張黎聲等［34］證實一定濃度的淫羊藿苷可促進BM-MSCs的存活、增殖及遷移，減輕心肌缺血再灌注的損傷，但高濃度的淫羊藿苷對MSCs活性具有明顯抑制作用。賀自克等［35］研究表明，杜仲水提物可通過調(diào)控Nur77/MDM2/p53途徑誘導(dǎo)BM-MSCs的增殖與分化。丹參可活血化瘀、清心除煩，入心、腎之血分，為治療胸痹心痛的常用藥。武重陽等［36］實驗表明，復(fù)方丹參滴丸含藥血清可促進MSCs分化為心肌細胞，表現(xiàn)為結(jié)蛋白、α輔肌動蛋白及肌球蛋白重鏈強陽性。張慧等［37］研究發(fā)現(xiàn)浙麥冬可以誘導(dǎo)MSCs分化為心肌樣細胞，且其補心陰作用可能與MSCs轉(zhuǎn)化率成正比。

4 結(jié)語

HF仍是當(dāng)前醫(yī)學(xué)面臨的一大難題，而中醫(yī)藥是我國的一座寶庫，具有多靶點、多途徑等優(yōu)勢，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以通過調(diào)補腎氣，調(diào)控BM-MSCs的增殖與分化，從而由腎論治心病，修復(fù)受損心肌，改善HF。隨著近年來中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的研究不斷深入，應(yīng)用中醫(yī)藥促進BM-MSCs的增殖與分化，改善HF的優(yōu)勢逐漸明顯。

但是，中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs，治療HF的臨床應(yīng)用仍存在一些問題。首先，雖然已有研究證實中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的具體信號通路，但大多的研究機制單一，應(yīng)對于中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的治療機制及信號通路進行更廣泛的研究與總結(jié)。其次，缺乏大樣本臨床研究與循證依據(jù)，目前研究大多集中于中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的基礎(chǔ)研究，應(yīng)逐步開展臨床實驗，進一步增加中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs，治療HF的治療依據(jù)。且目前對中藥單體的研究較多，而臨床中醫(yī)藥的使用以復(fù)方為主，應(yīng)進一步增加中藥復(fù)方的基礎(chǔ)與臨床研究。最后，雖然基礎(chǔ)研究已經(jīng)對中醫(yī)藥劑量進行分組干預(yù)以尋找最佳藥物劑量，但中藥的個體治療仍存在變數(shù)，需要進一步的研究與證實。