中醫藥基于PI3K/AKT通路改善2型糖尿病肝臟胰島素抵抗的研究進展*

韓思榮 楊景鋒 屈杰 李小會 譚穎穎

(陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是遺傳、飲食、運動和環境等多種因素誘發的以持續高血糖為主要臨床表現的一種慢性代謝疾病[1]。T2DM病理機制復雜，但胰島素抵抗(insulin resistance,IR)一直是其發病的中心環節和病理基礎[2]。肝臟是胰島素發揮作用的主要靶器官，在調節胰島素分泌和控制糖脂代謝方面處于核心地位[3]。由此可見，探究肝臟IR機制是防治T2DM的關鍵所在，而肝臟主要通過PI3K/AKT信號通路調控葡萄糖代謝水平[4]，故將基于PI3K/AKT通路探討中醫藥防治T2DM肝臟IR機制的新研究進展，以期為中醫藥防治T2DM提供新思路。

1 肝臟IR與PI3K/AKT信號通路息息相關

胰島素是人體唯一的降糖激素，肝臟在其幫助下，通過糖酵解、肝糖原的合成與釋放及糖異生等方式參與葡萄糖代謝，使血糖達到穩定狀態[5]。而PI3K/AKT是肝臟調控胰島素的主要途徑，負責調控葡萄糖轉運、β細胞分泌以及胰島素基因轉錄等[6]。胰島素與肝細胞膜表面特異性受體相結合，通路傳導啟動，胰島素受體底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，激活后的磷酸化胰島素受體底物1(p-IRS-1)與下游PI3K結合，促使AKT磷酸化。AKT活化后會抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)磷酸化，下游底物糖原合成酶(GS)活性升高，加速肝糖原合成，外周組織血糖水平降低，亦或AKT活化后促進葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)轉運，從而調控糖代謝水平[7]。PI3K/AKT信號通路傳導任何環節出現問題，信號則不能傳遞，肝臟無法正常攝取和利用葡萄糖，糖異生含量升高，肝糖原合成下降、釋放增加，發生IR，機體血糖水平升高。

2 中醫藥基于PI3K/AKT通路改善T2DM肝臟IR的機制研究

T2DM屬中醫“消渴”范疇，從經典文獻可知中醫藥防治糖尿病已數千年。研究表明，痰濕、瘀血、毒等病理產物與T2DM肝臟IR存在正相關關系[8-9]，脾虛痰濕壅盛、氣虛瘀血阻絡、陰津虛損熱盛、氣陰俱虛或陰陽兩虛日久血瘀水停等多種病因病機均與肝密切相關，而肝郁氣滯被認為是T2DM的關鍵始動因素。研究表明中醫經典方劑、現代復方、針刺治療及中藥提取成分能夠保護胰島功能并調節糖脂代謝紊亂，減輕西藥的不良反應與毒副作用，具有多靶點、多途徑、綜合全面的獨特優勢。

2.1中藥方劑

2.1.1經典方劑 劉培[10]將健脾益氣經方四君子湯用于治療T2DM肝臟IR大鼠，發現該方通過干預胰島素受體(INSR)、PI3K、AKT的基因表達影響肝糖原合成和胰島素信號傳遞，達到控制血糖的目的。楊玉玲[11]實驗表示半夏瀉心湯可能通過增強肝臟葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的表達、抑制GSK-3的活性來促進肝臟糖原合成，同時可能加強黑素皮質受體4(MC4R)調控飽中樞，減少攝食，從而降低血糖并改善肝臟IR。侯鵬等[12]基于“開郁清熱”法，將大柴胡湯用于治療高脂飲食聯合腹腔注射鏈脲佐菌素T2DM模型大鼠，發現該方能夠增強PI3K/AKT通路的活性并促進糖脂代謝。

2.1.2現代復方 由于經濟、文化和社會等多種因素影響，現代人的體質與病情發生了巨大變化，現代醫家將古代經方與臨床相結合，創新組成多種現代復方，療效顯著。倪青教授[8]將《丹溪心法》《臨證指南醫案·三消》的消渴方聯合創新組成新消渴方(黃連、生地、知母、石膏等)，用于治療T2DM早期IR陰虛熱盛證，實驗表明該方通過顯著改善PI3K/AKT通路的信號傳導障礙，抑制肝細胞損傷，促進肝糖原合成，從而維持血糖穩定。邱宗林等[13]實驗表明清潤方(黃柏、酒大黃和知母等)能夠提高脂肪乳聯合鏈脲佐菌素誘導的T2DM大鼠肝臟組織p-PTEN(磷酸化的脂質磷酸酶)、p-AKT和下調p-p70S6K(磷酸化的P70核糖體蛋白S6激酶)的蛋白表達，認為其可能通過調控PI3K/AKT/mTOR信號通路和抑制mTOR/p70S6K的過度激活，促進糖脂代謝，從而改善肝臟IR狀態。施今墨對藥配方[14](天花粉、黃芪、生地等)和雙益方[15](黃芪、山茱萸、黃連等)均通過影響肝組織p-AKT和GSK-3β的蛋白表達，提高PI3K/AKT/GSK-3β信號通路活性，顯著改善癥狀和糖脂代謝情況，促進肝糖原合成，改善IR程度。

桑瓜飲[16](桑葉、苦瓜、葛根與山藥)和石斛合劑[17-18]通過調控肝臟IRS、PI3K、AKT等因子的基因與蛋白表達，抑制模型大鼠糖異生，修復肝臟損害，改善其IR。張冬梅等[19]研究發現芪白合劑(黃芪、翻白草)通過提高肝組織PI3K、過氧化物酶體增殖物活化受體協同刺激因子(1PGC1)的基因表達來改善T2DM小鼠IR。青錢柳雙瓜袋泡茶[20](青錢柳葉、苦瓜、蒲公英等)與洋參御糖丸[21](西洋參、黃芪、龜板等)可能通過激活DM大鼠肝臟PI3K/AKT信號通路的關鍵因子IRS-2、PI3K和GLUT-4等，增強胰島素信號轉導，從而調控肝糖原的輸出，改善血糖水平。張良等[22]運用免疫組化和RT-PCR法檢測，發現御唐丸(西洋參、龜板、烏梅等)可能通過提高T2DM模型大鼠肝臟AKT2和PI3Kp85的表達來刺激PI3K/AKT通路的信號傳導，調控血糖和胰島素水平，有效改善肝臟IR。

舒正顆粒(川芎、丹參、桃仁、布渣葉等)通過提高肝臟PI3K/AKT通路關鍵蛋白的活性，并抑制GSK3β和叉頭框蛋白O1(FoxO1)的表達，下調PTEN負性調節因子，顯著改善DM大鼠的血液循環，并表明該方增強胰島素敏感性和調節糖脂代謝的療效受劑量影響較大[23-24]。津力達復方顆粒(人參、黃精、制何首烏等)通過調控PI3K/AKT通路關鍵分子INSR、IRS-1、AKT、GLUT2的信號傳導來改善糖耐量異常，提高胰島素生理效應和反應性，保護胰島功能，從而改善血糖水平[25-26]。陳俊等[27]研究辛開苦泄方唐旨寧顆粒(柴胡、黃芩、石斛等)改善T2DM肝臟IR的作用機制，發現該方能夠提高胰島素敏感指數，上調肝臟GLUT2的基因和蛋白表達，提高糖脂代謝效率。

研究顯示黃地安消膠囊[28](枇杷葉、葛根、黃連等)可能通過升高IRS-1、PI3K和AKT的表達，并抑制GSK-3β進而增強GS的表達，從而改善IR來延緩T2DM的發展進程。芪蛭降糖膠囊[29](黃芪、水蛭、黃精、地黃)通過抑制PI3K/AKT信號通路的過度激活來降低關鍵因子的過度表達，促進肝臟IR的恢復。楊慶宇等[30]實驗顯示夏杞軟膠囊(夏枯草、枸杞、蜂王漿)能夠降低T2DM小鼠肝臟微囊蛋白1(Cavealin-1)的表達，同時促使AKT磷酸化和GLUT2膜轉位，增強肝攝取和利用葡萄糖的能力，改善IR。

2.2中藥提取成分 黃芪甲苷[31]是中藥黃芪的主要活性成分，它能夠提高IRS-2、PI3K、p-AKT、GLUT-4的蛋白表達，增強抗氧化能力，抑制肝臟損傷，從而改善肝組織IR。樺褐孔菌又稱為西伯利亞靈芝，主要藥用活性成分是樺褐孔菌多糖，研究表明該成分通過提高T2DM小鼠肝臟PI3Kp85、p-AKT的蛋白表達激活PI3K/AKT信號通路，顯著降低空腹血糖，恢復小鼠體脂，起到防治DM的作用[32-33]。鐵皮石斛多糖來自于“藥中黃金”鐵皮石斛的干燥莖，研究表明其通過調控PI3K/AKT通路下游GSK-3β、PK、人類腺胰激肽釋放酶(HK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和低氧誘導因子-1(HIF-1α)等分子的表達，來調節糖脂代謝紊亂，保護肝組織[34]。積雪草醇提物是我國傳統中草藥積雪草的提取物質，通過調控肝組織IRS2和GLUT2的表達影響胰島素信號的傳遞，可顯著改善ZDF大鼠的IR[35]。絲膠是彩色蠶繭溶于水的高分子蛋白提取物，天然無毒副作用，它能夠通過提升PI3K/AKT信號的關鍵因子IRS、PI3K、AKT、GLUT4的表達，并抑制Tribbles同源蛋白3(TRB3)的表達來促進胰島素的信號轉導，從而改善肝臟IR，顯著降低血糖水平[36]。桑酮堿[37](桑葉的總黃酮和總生物堿按6∶1配比而成)可顯著增強DM小鼠肝臟的P-IRS1、P-PI3K、P-AKT的表達，改善PI3K/AKT通路的信號傳導障礙，保護胰島功能。

吳沁璇[38]將六味地黃湯進行醇沉處理，得到其水提醇溶部位，并將其分離成莫諾苷、獐牙菜苷、芍藥苷和馬錢苷四種苷類成分，研究揭示這四種苷類成分很有可能是六味地黃湯調控PI3K/AKT通路關鍵蛋白并改善肝臟IR的主要有效成分。

2.3針刺療法 楊育農[39]研究發現“調臟通絡”電針療法可能通過提高肝臟PI3K、p-AKT、p-GSK-3β表達的機制顯著改善小鼠糖代謝，一定程度修復肝損害。袁愛紅[40]運用平補平瀉法針刺肥胖大鼠胰俞和后三里(相當于人體足三里)，以瀉法在內庭施針，結果顯示此針刺療法可以顯著提高胰島素受體底物的表達，從而刺激PI3K/AKT信號通路的傳導，改善T2DM大鼠肝臟IR。

3 小結

目前治療T2DM的西藥包括雙胍類、噻唑烷二酮類和胰島素注射等，其降糖顯著但療效相對單一，易產生毒副作用。中醫通過中藥經方與現代復方、針刺及相關代茶飲藥膳防治T2DM，研究顯示其作用機制多與PI3K/AKT通路的信號轉導和蛋白表達息息相關，并表明中醫藥通過增強機體器官組織的胰島素敏感性、促進糖原的合成并抑制其釋放能力、調控PI3K/AKT通路信號轉導等多種途徑來改善胰島β細胞功能，修復肝損害，從而控制血糖水平，降低T2DM肝臟IR程度。然而，實驗研究對象多為動物和細胞模型，無法真正做到中醫辨證論治，四診合參，且中藥方劑的成分極其復雜，故其作用機制仍需要深入研究。