認知刺激療法對阿爾茨海默病非藥物治療有效性的研究進展

劉澤玉，胡 敏

阿爾茨海默病又稱老年性癡呆(AD)，是一種與年齡相關的、不可逆的認知功能減退性疾病[1]。由于老齡化進程的不斷加快，我國是世界上AD人數最多且增長速度最快的國家[2]。AD不僅給病人及家人帶來很大影響，也給社會造成極大的負擔，是繼非傳染性慢性疾病經濟負擔最昂貴的疾病[3]。膽堿酯酶抑制劑(AChEI)等藥物在AD治療中起著重要作用，但對疾病的影響有限，并不適用于所有中早期病人[4]。非藥物治療是藥物治療的有效補充，其中認知刺激療法(CST)作為一種心理社會干預方法，旨在通過開展一系列主題活動來刺激病人的認知功能，為輕中度AD病人提供一種基于團體的、以病人為中心的治療方式[5]。研究發現CST能有效改善輕中度病人的生活質量和認知能力且極具成本效益，未發現不良反應[6]。CST在英國得到廣泛應用，英國國家衛生與臨床優化研究所(NICE)指南推薦所有輕中度AD病人無論使用何種藥物都應該接受CST治療[7]。目前我國對CST療法的研究、應用較少，還未形成符合我國國情的治療準則。因此，本文擬對CST相關內容進行綜述，為CST應用于我國AD病人的治療提供理論依據和實踐參考。

1 CST的產生

Breuil等[8]認為成年人的大腦具有再生的潛力，并基于該理論開發了名為“認知刺激”的項目，在對56例AD病人進行隨機對照試驗后發現病人認知功能有明顯改善。在此基礎上，英國倫敦大學Spector等[6]對廣泛使用的兩種心理社會療法——現實定位療法(reality orientation,RO)和回憶療法(reminiscence therapy,RT)的療效進行了Cochrane系統評價，并對驗證療法(validation therapy，VT)、記憶訓練及感官刺激相關文獻進行檢索分析，確定每種療法的潛在益處，將其納入到新方案中，通過多次預試驗形成CST。Spector等[9]提出生物-社會心理模型理論，他認為是生物和社會心理因素共同作用的結果。而CST著重處理社會心理領域中的易調節因素，旨在通過認知干預的方式為AD病人提供促進或維持整體認知功能的心理刺激以及良好的學習環境[10]。

2 CST的應用

2.1 CST的課程設置 CST療法通常包含14次小組課程，每周2次，在7周內完成。課前劃分CST小組，5～8名成員為1個小組。課堂中使用“現實定位板”顯示小組名稱、成員和日期等信息來提示病人以推進課程開展。每節課持續45 min，通常以10 min的非認知類熱身活動開始，如傳球運動、唱歌等；然后進行相應的主題活動，最后是10 min的課程總結[11]。

主題活動內容廣泛，主要涉及軀體活動、聲音、童年時代、食物、時事、臉/場景、相關詞匯、創造力、分類、定向力、使用金錢、數字游戲、文字游戲、團隊游戲14個主題。每個主題都包含各種類型、不同水平的認知活動，以確保符合參與者的興趣和認知能力[12]。在活動過程中鼓勵引入多感官刺激，例如將圖片與聲音進行匹配；也鼓勵病人進行信息處理，例如在“面孔”的主題活動中病人會被問及“誰看起來最年輕？”“這些人有什么共同點？”[13]。

2.2 CST的實施者及實施原則 每次活動由2名訓練有素的治療師組織開展。主治療師需要根據團隊的認知水平調整課程內容和互動方式，且管理個人和團隊動態；輔助治療師需要為病人提供生活幫助，并在其注意力不集中時及時提醒。

所有活動的開展都應當遵循尊重、包容、以人為本、自主選擇、鼓勵參與、激發樂趣、最大限度發揮潛力、建立團隊良好關系、注重課程的連續和一致、刺激精神活動、引導回憶、鼓勵從回憶中產生新觀點和新聯想、通過回憶理解和適應當下生活、謹慎而含蓄地開展定向訓練、以非刻意的方式引導學習、重視觀點而不強調事實對錯、刺激語言能力、刺激執行功能18項關鍵原則[14-15]。通過遵循這些原則認識到每例病人的人格特點并促進其在認知和社交方面參與到活動中。

3 CST的作用機制

認知能力改善背后的中心假設是認知活動增強了神經回路的功能和可塑性，增加了認知儲備，有利于減緩大腦衰退的速度[16]。CST通過創造一系列積極且具有挑戰性的活動，為AD病人提供了良好的學習環境，直接刺激了支持記憶的神經系統，加強了大腦的編碼和提取能力。同時，由于CST方案的核心是強調語言交流，遵循“不用則廢”的原則，在整個CST項目中對思考、提問和表達的積極強化可以增強句法神經通路的使用，有助于保留語言功能、維持語言理解能力[17-18]。

在CST治療中，認知能力與生活質量的改善相輔相成，認知能力的改善可以介導生活質量的提升，生活質量的提升也能促進認知能力的進一步增強[12]。Onder等[19]指出以病人為中心的原則可能是一種改善生活質量的機制。尊重個體差異，堅持“無錯誤學習”策略，可以減少自我刻板印象，增強病人的自我效能感[20]。同時認知訓練的具體任務也會對生活質量產生直接影響，在社交環境中互動、游戲，有助于病人享受社交樂趣，提升其生活愉悅感[21]。

目前對CST的作用機制的研究僅停留于理論層面，還沒有明確的神經生物學和影像學的證據，隨著功能性磁共振成像(functional magnetic resonance iming，fMRI)等技術的發展未來有望予以論證。

4 臨床實施方式的演變

4.1 維持認知刺激療法(maintenance cognitive stimulation therapy,MCST) 隨著CST療法有效性被證實，其長期作用效果和治療方案也開始逐漸被探討。Requena等[22]發現經過2年的CST干預，AD病人在認知測試方面取得了更好的成績，且認知能力下降最慢。說明長期的CST治療可以延緩認知能力的下降，減緩AD的惡化進程。Orrell等[23]縮短了治療周期，在完成7周的CST項目后繼續每周1次、持續16周的CST治療，結果發現試驗組病人認知測試評分平均提高1.9分(P<0.05)，但生活質量評分未發現有明顯改善。

在此基礎上，Aguirre等[24]開發出MCST實施指南，包括常規7周的CST項目，并額外延長了24周(每周1次)的維護療程，除了CST 中的14 個主題外，還增加了有用的提示、思考卡片、藝術討論、圖形片段和家庭財產5個新的主題。Orrell等[25]根據MCST實施指南招募了236例AD病人進行隨機對照試驗，隨訪6個月后發現，干預組病人生活質量得到明顯改善，但未發現認知能力上的變化。

4.2 個體認知刺激療法 (individual cognitive stimulation therapy,ICST) 由于CST的實施通常由醫護人員在醫院內開展，因此限制了那些因身體原因不能或者不愿意參與團體治療的病人。研究表明，家庭照顧者參與的個性化社會心理干預方法會對AD病人及其照顧者產生有益影響[26]。Yates等[27]在CST的基礎上開發出ICST手冊。該手冊和CST遵循相同的原則，但簡化了課程結構，主題內容更適合家庭開展，由無償照顧者(如家庭成員)或有償照顧者(如護工)組織開展活動。每個ICST活動持續20～30 min，每周3次，共25周。

Orrell等[28]基于ICST手冊招募了356對AD病人和照顧者進行研究，結果發現ICST治療組照護者生活質量得到提升，與病人的關系得到改善。但病人依從性較差，不到一半的成員完成了全部療程，病人認知能力和生活質量未發生明顯改變。Orgeta等[29]通過多中心、單盲、隨機對照試驗也得出相同結論。Gibbor等[30]改善了治療方案，由專業醫護人員實施ICST，研究結果發現病人依從性提高，認知能力得到改善，但仍未發現對病人生活質量方面的益處。

以上研究結果表明，MCST的實施對AD病人生活質量有明顯改善，但在認知方面的益處還有待進一步驗證；ICST能夠有效提升照護者生活質量，改善護患關系，在保證病人依從性的前提下有利于病人認知能力的改善，但未發現在生活質量方面的變化。

5 CST的應用效果

5.1 CST與認知功能 AD病人由于腦部功能障礙導致中樞神經系統退行性變化，常出現認知功能衰退、語言能力喪失等癥狀[31]。研究發現CST對病人的認知功能有積極作用并且在語言能力方面表現顯著。 Spector等[12]從養老院和療養中心招募了201例病人，對其實施7周的CST，結果發現治療組簡易精神量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、阿爾茨海默病評估量表-認知分量表(Alzheimer′s Disease Assessment Scale Cognitivesection,ADAS-Cog )評分優于對照組,且在交流方面表現出積極的趨勢。Spector等[4]在納入ADAS-Cog子量表后證實認知技能在CST治療后表現出最大進步的是語言能力。Capotosto等[32]通過語言測試發現CST治療后病人語言能力的進步主要表現為敘述能力的提高。

在后來的研究中，Hall等[20]運用其他神經認知測試方法發現病人除了在語言能力方面有顯著提升外，理解能力、記憶力和定向力也有明顯改善，并且女性較男性更顯著。

5.2 CST與生活質量 AD病人由于受到認知能力、社會交往能力等的限制，生活質量大幅度降低，CST作為一種心理社會干預方法能對病人的生活質量產生積極影響。Yamanaka等[33]對26例AD病人實施CST，經過7周的治療后阿爾茨海默病生活質量量表(Quality of Life-Alzheimer′s Disease,QOL-AD)和歐洲五維健康指數量表(EuroQol Five Dimensions Questionnaire,EQ-5D)評分得到顯著提高。研究發現生活質量的改善主要與病人精力水平、記憶力及與他人的關系和做家務的能力有關[21]。Knapp等[34]通過建立模型預測未來CST的廣泛開展將大幅度提高AD病人與健康有關的生活質量。

5.3 CST與藥物的聯合作用 藥物治療是目前針對AD的主要治療方式，研究表明CST聯合藥物治療具有良好的疊加效應。Devita等[35]將受試者隨機分為AChEI治療組、CST治療組和AChEI+CST聯合治療組，分別在基線和治療3個月后進行認知評估，結果發現AChEI+CST聯合治療組認知改善最明顯，且在延遲回憶方面得分最高。Matsuda等[36]也發現經過1年的治療后，CST+AChEI聯合治療組認知評分較治療前明顯升高。Chapman等[37]對54例輕中度AD病人進行了為期8周的干預，在1年的隨訪中發現聯合治療組話語功能、行為功能下降速度較藥物治療組慢，冷漠和易怒程度也較藥物治療組低。研究表明，由于藥物重新激活了神經遞質，而認知刺激恢復了神經元退化所破壞的行為模式，所以兩者聯合治療有助于神經系統在遭受神經損傷后恢復其自我再生能力，促進大腦的可塑性[22]。

6 CST的補償機制

6.1 照護者支持小組的建立 研究表明，AD照護者面臨著巨大的生理、精神、社會等負擔，這不僅影響照護者，也會對被照護者產生負面影響，然而研究并未發現CST的實施能對照護者產生積極影響[38-39]。因此，可以探討通過給予照護者額外干預的方式幫助其緩解負擔，使病人與照護者均從中獲益。

Bailey等[40]在開展CST項目的同時建立了照護者支持小組，旨在鼓勵照護者之間相互溝通、分享經驗。參與者談到，這有利于他們更好地了解AD，提升照護技能的同時也能獲得同伴支持。牛軼瑄等[41]也發現照護者支持小組的建立能減輕照護者的知覺壓力，緩解其抑郁狀態，增強其積極感受。

6.2 外部支持系統的初步嘗試 病人依從性差是影響ICST療效的主要障礙，由于ICST主要通過照護者在家實施，缺乏監督機制，且受到知識水平、照護經驗等影響，病人往往不容易對照護者產生信任。Streater等[42]試圖通過建立ICST外部支持系統(包括專業培訓、在線論壇、專家監督、郵件督導)來改善病人依從性差的問題，研究結果并未發現參與治療人數的改變。但由于該研究結果評價指標單一，這并不意味著外部支持系統不能對病人依從性產生積極影響。未來的研究可進一步深入探討外部支持系統的作用效果；也可以考慮專業醫護人員為主、照護者為輔的干預模式在家中開展的可能性。

6.3 新型冠狀病毒肺炎疫情下CST的新形式虛擬認知刺激療法(vCST) 隨著新型冠狀病毒肺炎疫情在世界各地蔓延，CST的開展受到了不同程度的限制，Sanchez[43]在CST療法的基礎上開發vCST，通過專業醫護人員遠程視頻指導、家屬輔助實施的方式統一開展CST治療。研究結果發現參與vCST治療后病人認知功能有較大改善，短期記憶或工作記憶、生活質量方面也有改善的趨勢；照護者也察覺到在vCST開始后居家隔離所產生的不良情緒和壓力得到改善，睡眠質量得到提升[43]。vCST的出現也以專業醫護人員為主、照護者為輔的干預模式提供了新的契機，今后可以對這種線上的治療方式進行深入探討。但由于vCST的實施效果會受到網絡、設備、操作技術等的影響，未來還需要進一步改良使之更適合在家中開展。

7 國內應用研究現狀

目前國內CST療法的研究應用較為零散，尚未形成完整的研究體系。中國香港的Wong等[44]對CST療法進行了本土化修訂，以中國文化特點和病人教育水平為基礎更換主題活動，對社區和居家AD病人實施干預后發現病人的認知能力得到改善，同時家庭關系質量也得到提升，但是在方案實施過程中也存在文化適應性的問題。Wong等[44]認為中國人保守謹慎的社會規范阻礙了CST小組的公開討論，同時由于受到實用主義思想影響，參與者對邏輯推理或抽象理論的訓練興趣較小。因此，未來在國內開展CST訓練時，研究者可考慮增加更多基于行動的小組任務，將討論嵌入到需要解決實際問題的小組任務中，并對任務的完成給予有形獎勵以此來提高病人的參與積極性。

除此之外，牛軼瑄等[41]對ICST效果進行了驗證，發現由照護者實施的ICST治療能減輕照護者的抑郁癥狀，增強其積極的心態。Young等[45]將CST與太極拳相結合，在社區中干預后發現這種擴大的CST模式能夠有效提升社區輕度AD病人的認知能力。

8 小結與展望

綜上所述，CST對AD病人認知能力和生活質量上的益處以及與藥物聯合治療的良好療效已得到廣泛驗證，未來可作為AD的輔助治療方式在國內推廣應用。但MCST在認知方面的益處尚未得到證實，提示MCST治療方案的時間和頻率還需要進一步探討。

在我國AD病人多為居家照護模式，家庭照護者是病人的主要護理來源，ICST的開展形式更符合我國AD病人的照護現狀。未來可以通過嘗試開展以家庭為點、社區為面的網狀治療模式，以專業醫護人員為主、照護者為輔的治療方式，通過線上、線下相結合的治療形式，為我國老年AD病人提供更高效和便捷的治療途徑。