豨薟草提取物及其活性成分治療關節炎的研究進展

顏蓉， 張祖良， 陳鐘文， 劉文琴， 劉峰， 劉華， 白宇飛， 董森

（1.江西中醫藥大學藥學院，江西南昌 330004；2.樟樹市人民醫院，江西樟樹 331200；3.江西中醫藥大學附屬醫院，江西南昌 330006）

關節炎是指由炎癥、感染、創傷或其他因素所致的關節及其周圍組織的炎性病變，其臨床表現為關節紅、腫、熱、痛以及關節功能障礙。骨性關節炎（osteoarthritis，OA）和痛風性關節炎（gouty arthritis，GA）是兩種典型的關節炎。關節炎的發病率逐年增高，關節炎患者醫療費用增加，且工作能力下降，給患者家庭和社會造成嚴重的負擔[1]。目前臨床治療關節炎的藥物存在諸多不良反應且無法阻止疾病的惡化[2]。

關節炎可歸屬中醫學的“痹證”“痹病”“歷節風”“鶴膝風”等范疇。中醫藥治療痹證（關節炎）歷史悠久且頗有效驗。由于中藥臨床療效優于化學藥物且安全性較高，從方劑或中草藥中分離出化學成分以治療關節炎一直受到學者們的廣泛關注。豨薟草為菊科植物豨薟（Siegesbeckia orientalisL.）、腺梗豨薟（Sigesbeckia pubescensM.）、毛梗豨薟（Siegesbeckia glabrescensM.）的干燥地上部分，其性寒，味辛、苦，歸肝、腎經[3]。豨薟草首載于唐代《新修本草》。宋代蘇頌等編撰的《圖經本草》認為，豨薟草可“治肝腎風氣，四肢麻痹，骨間疼，腰膝無力者，間主風濕瘡，肌肉頑痹”。明代繆希雍撰寫的《本草經疏》亦記載豨薟草為祛風除濕兼活血之要藥。故豨薟草能祛風濕、利關節，是臨床治療風濕痹證、骨節疼痛的傳統中藥之一。豨薟草的主要活性成分為奇壬醇、槲皮素、木犀草素等。以下通過綜述近年來豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關節炎和痛風性關節炎作用機制的研究進展，以期為豨薟草的臨床應用和治療關節炎新藥的開發提供理論依據。

1 豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關節炎研究進展

骨性關節炎（OA）是一種常見的以滑膜炎癥和軟骨損傷為特點的退行性疾病，主要累及膝、肩、髖、手、腳等關節，其中膝骨性關節炎占70%[4]。豨薟草提取物及其活性成分主要通過保護軟骨細胞、維持破骨細胞與成骨細胞的動態平衡、抑制促炎因子的釋放等作用阻止OA的發展。

1.1 抑制軟骨細胞凋亡 細胞外基質是軟骨感知和響應機械負荷的重要原因[5]，OA 患者的滑膜和滑液中白細胞介素（IL）-1β的升高，可破壞關節軟骨細胞外基質并介導軟骨退變[6]。槲皮素為豨薟草的主要活性成分之一。王象鵬等[7]的研究發現，槲皮素通過調控p38 MAPK信號通路從而發揮細胞外基質保護作用；茅華杰[8]的研究表明，槲皮素可以通過抑制軟骨細胞凋亡，從而保護軟骨。奇壬醇為豨薟草的另一主要活性成分。Hu W 等[9]開展的體內外實驗研究表明，奇壬醇可顯著降低IL-1β誘導的膠原蛋白Ⅱ的降解，減少軟骨退化。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）是一種與軟骨健康相關的調節因子，其激活對OA軟骨細胞凋亡具有保護作用。腺梗豨薟中的二萜化合物具有PPARγ 激動活性，可以通過上調 PPARγ 的表達[10]，從而發揮對OA軟骨細胞的保護作用。

1.2 促進成骨細胞分化和抑制破骨細胞生成 人體的骨代謝主要依靠成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收作用達到骨穩態狀態。成骨細胞缺失或破骨細胞過度活化將導致骨重塑不平衡。奇壬醇 可 通 過 WNT/β-catenin、 RUNX2/TCF/LEF1 和BMP等不同信號通路促進成骨細胞增殖分化[11]，并通過抑制Ca2+NFATc1和Cav1信號通路來抑制破骨細胞生成[12]。

1.3 調控相關促炎因子 促炎因子如白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）可加速骨吸收和軟骨破壞，促進關節炎疾病的發展。豨薟草的乙醇提取物和萜類化合物可以抑制RAW264.7巨噬細胞中促炎因子的產生[13]或通過抑制相關炎癥通路間接抑制促炎因子的產生從而達到抗炎作用[14-15]。奇壬醇可通過抑制環氧化酶2（COX-2）表達和炎癥細胞浸潤等緩解關節炎疼痛[16]。豨薟草的主要活性成分槲皮素可顯著降低OA 兔模型膝關節液中的促炎因子IL-1β、TNF-α 水平，從而抑制關節軟骨破壞[17]。

2 豨薟草提取物及其活性成分治療痛風性關節炎作用機制

痛風性關節炎（GA）作為一種代謝性疾病，通常與高尿酸血癥和尿酸鹽晶體沉積在關節、肌腱和軟組織有關；根據GA 的疾病進展，可將GA 分為高尿酸血癥、急性痛風性關節炎、間歇期痛風性關節炎和慢性痛風性關節炎4 個階段[1]。豨薟草提取物及其活性成分治療痛風性關節炎的作用機制主要與減少滑膜炎癥與尿酸形成、抗氧化應激反應、調節促炎因子水平等有關。

2.1 減少滑膜炎癥 豨薟草水提物能減少痛風性關節炎大鼠滑膜組織中炎性細胞浸潤，抑制滑膜細胞和成纖維細胞的增殖，降低血清中IL-1β、IL-8 和TNF-α 濃度，明顯降低痛風性關節炎大鼠JNK（c-Jun 氨基末端激酶）通路蛋白的表達[18]，從而減輕滑膜炎癥。豨薟草的活性成分木犀草素通過調控TLR/MyD88/NF-κB 通路，降低急性痛風性關節炎大鼠血清和滑膜中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平和滑膜組織中相關蛋白的表達，從而減輕其滑膜軟骨組織的損傷[19]。

2.2 減少尿酸生成 尿酸來源于外源性食物中的嘌呤代謝和內源性核酸、腺嘌呤和鳥嘌呤等的降解。當嘌呤代謝障礙或高嘌呤食物攝入過多時將造成高尿酸血癥[20]。豨薟草乙醇提取物具有抗高尿酸血癥活性，正丁醇部分是活性最強的部分[21]。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）在黃嘌呤氧化為尿酸過程中起關鍵作用[22]，豨薟草治療GA 可能與抑制XO 的活性有關。Hang D T T 等[23]發現，從豨薟草中分離得到的siegesorienolide A（1）、siegesorienolide B（2）、 siegesorienolide C（3）、siegesorienolide D（4）、berlandin（5）、zoapatanolide B（6）、9β-axetoxy-3-epi-nobilium（7）、3’，5’-二甲氧基芐基2，6-二甲氧基苯甲酸酯（8）、芐基-2-羥基-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸酯（9）、芐基-2-甲氧基-6-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸酯（10）、2-O-β-D-吡喃葡萄糖基苯甲酸甲酯（11）和甲基-2-O-（2'-O-α-L-吡喃鼠李糖-β-D-吡喃葡萄糖）苯甲酸酯（12）等12個單體化合物均具有潛在的XO 抑制活性。分子對接研究預測，化合物（9）和（10）不僅對接得分最好，而且體外XO抑制活性最高。木犀草素也被發現具有抑制XO的活性，可促進尿酸排泄，改善高尿酸血癥誘導的腎功能障礙[24]。

2.3 抗氧化應激反應 氧化應激產物如活性氧簇（ROS）、丙二醛（MDA）對痛風的發生發展起促進作用[25]。豨薟草能夠明顯清除滑膜細胞中的氧化應激產物，提高滑膜細胞Nrf2、HO-1 的mRNA 表達，進而抑制氧化應激反應[26]。豨薟草的活性成分槲皮素能抑制尿酸鈉鹽（MSU）誘導的機械痛感過敏、白細胞募集、TNF-α和IL-1β的產生、超氧陰離子的產生、炎癥小體的激活，降低抗氧化劑水平，抑制核因子κB（NF-κB）的激活和炎癥小體的mRNA表達，從而使機體氧化與抗氧化系統平衡[27]。

2.4 調節促炎因子水平 研究表明，GA 患者血清及滑膜中的促炎因子表達明顯升高，且促炎因子隨病情加重而升高[28]，提示促炎因子可能參與GA的發病機制。Guo H等[29]的研究發現，3種來源的豨薟草對一氧化氮（NO）的產生和IL-6的分泌均有抑制作用，只是抑制程度不同。體外抗炎活性實驗顯示，腺梗豨薟精油能顯著降低脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7 巨噬細胞釋放NO 的能力，而豨薟精油可抑制LPS 誘導的IL-6 的釋放[30]。腺梗豨薟中的二萜化合物具有良好的促炎因子抑制作用[10]。

綜上所述，現代醫藥工作者結合分離技術和藥理研究，證實了豨薟草提取物及其活性成分治療骨性關節炎和痛風性關節炎作用的多成分性及多途徑、多靶點的特點。目前，豨薟草治療關節炎的研究仍存在不足，如療效機制研究大多以動物為主，臨床療效機制研究較少；豨薟草的主要活性成分奇壬醇治療關節炎的作用被廣泛報道，但其藥代動力學方面研究較少。今后需深入開展其臨床和藥代動力學方面的研究，以揭示豨薟草治療關節炎的確切作用機制。