中醫治療心肌缺血并發腦損傷機制研究*

張 薇 韋雪蘭 楊 珣 黃小樓※ 吳高鑫△

心腦血管病是全球病死率和殘疾率最高的疾病之一[1]，心肌缺血后冠狀動脈供血不足和能量耗竭導致腦循環障礙。據統計，中國心腦血管疾病同時發病約為16%，心臟疾病患者會合并腦卒中10%～45%，腦卒中患者在一周內高發心臟疾病的60%～90%[2]，心腦血管疾病之間存在多種復雜的雙向通路[3]。目前臨床上治療冠心病主要以心臟本身為主，當心臟疾病的患者出現了抑郁、焦慮認知功能減退和腦卒中[4，5]等神經系統癥狀時才會對其進行觀察、治療。心肌缺血致腦損傷機制復雜多樣，而臨床對于心腦血管疾病的西藥治療仍以抗血小板聚集藥和控制血脂藥物為主，長期服用不良反應較多更有誘導出血的風險。中醫藥治療心腦血管疾病療效顯著、穩定且不良反應相對較少，更為廣泛地被患者所接受[6]。鑒于臨床心腦同病及藥物治療特點，應用中醫藥治療心肌缺血致腦損傷有重要的意義。

1 心肌缺血并發腦損傷與中醫理論基礎

《黃帝內經》記載：“心者，君主之官，神明出焉”。清晰地說明了人的一切的精神意識思維活動由心主導、五臟六腑與心關系緊密，記載了“心藏神”，闡述了心主司神明的特點。心肌缺血在中醫古籍中并無明確的相關記載，根據心肌缺血具有胸部悶痛、劇則徹背氣短喘息而不得平臥的癥狀，可將其歸屬于中醫學中的“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。關于腦的記載《素問·脈要精微論》中論述到：“頭者，精明之府”，提出腦為精氣神明聚集之地；《本草綱目》中提到：“腦為元神之府”。清代著名醫家張錫純提出“神明藏于腦，發于心”，腦主神明的基礎來源于心主血脈正常的濡養功能，心腦息息相關、一損俱損，互為因果[7]。近代中醫各家結合現代醫學的發展，提出了“元神在腦，識神在心”，心腦同治的相關理論[8]。

基于現代心腦共同病理基礎及中醫學整體觀念的理論，為進一步研究心腦同治的病機，本文通過對中醫藥治療心肌缺血并發腦損傷機制研究進展進行總結分析，旨為心腦血管同時同法防治提供新思路。目前心肌缺血并發腦損傷機制復雜尚未完全明確。研究相關表明，其機制主要與以下幾個方面有關。

2 中醫治療心肌缺血并發腦損傷現代機制研究

2.1 中醫治療心肌缺血并發腦損傷與自由基相關性自由基參與了多種器官疾病損傷的發病機制。體內氧自由基濃度增加，超氧自由基離子過度存在于需氧細胞中時，就會產生氧毒性[9]。組織缺血后因氧化應激及氧自由基過度產生，谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化酶這2種可清除自由基的酶清除能力下降，導致細胞內氧自由基清除能力失衡[10]。INFANGER等[11]實驗觀察到小鼠心梗后，下丘腦旁室核(PVN)被慢性激活，PVN神經元的刺激導致NOX4表達和激活增加。宮麗敏等[12]實驗觀察到心肌缺血大鼠心肌損傷同時引發腦組織損傷，在電鏡及光鏡下觀察到神經元明顯變性及壞死、細胞和微血管超微機構改變；腦組織超氧化物歧化酶(SOD)模型組明顯表達增加，證實心肌缺血引發腦損傷與自由基相關。中藥葛根提取物葛根素有明顯擴張冠狀動脈和增強腦部血流量的作用[13]，李國峰等[14]研究顯示通過葛根素預處理能提高缺血組織超氧化物歧化酶的活性，增加對自由基清除水平。

2.2 中醫治療心肌缺血并發腦損傷與炎癥相關性組織受損時通過復雜的炎癥反應和補償級聯反應來應對組織損傷[15]，炎癥反應使血管內皮受損、血腦屏障通透性改變而引發腦損傷[16]。Evonuk等[17]在心肌缺血小鼠再灌注實驗中觀察到小鼠術后2個月出現了行為學的異常、產生明顯的海馬依賴性認知障礙,模型小鼠海馬CA1、CA3和齒狀回區出現性星形膠質細胞和小膠質細胞肥大及增生，證實了心肌缺血后快速的炎癥對海馬產生負面影響。趙博等[18]在大鼠心肌缺血再灌注并發腦損傷模型中，檢測到大鼠腦組織p-Jak2、p-STAT3表達上升，同時NF-κB活性增高，凋亡因子和促炎因子的基因表達引起不恰當的炎性反應。謝麗榮等[19]實驗中通過應用益氣活血通絡藥物腦心通方對心肌缺血大鼠預處理，檢測到心臟和大腦皮層中的干擾素α、干擾素調節因子3家族表達量均明顯降低，推測腦心通方治療心肌缺血并發腦損傷可能與炎癥相關。

2.3 中醫治療心肌缺血并發腦損傷與細胞凋亡相關性細胞高度程序化死亡是機體自穩態的基本生理現象，目前B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)、半胱天冬酶(caspase) 家族蛋白是凋亡信號通路研究的熱點，通常在缺血缺氧時通過內外2種方式啟動凋亡程序[20]，其內在信號通路的激活可由線粒體啟動，內源性刺激和Bcl-2家族蛋白均可促進線粒體通透性過渡孔的開放[21]，細胞凋亡信號的匯合點通路被激活caspase出現級聯反應，促細胞凋亡的產生。實驗動物研究顯示急性心肌缺血后大鼠海馬線粒體、核糖體出現外膜變薄、嵴斷裂，粗面內質網腫脹、擴張、部分減少，海馬組織中Bax 及 Bcl-2表達增多[22]。趙博等[23]在心肌缺血再灌注大鼠模型中觀察發現模型組大鼠的經元細胞形態不規則、胞質分布不均且呈空泡狀、核固縮溶解，細胞凋亡指數上升。推測心肌缺血并發腦損傷可能與細胞凋亡相關。水蛭具有破血通絡等功效，能降低生長因子水平，增加caspase-3表達，抗血小板作用顯著，進而減緩因缺血造成的心肌損傷和腦卒中[24]。川芎中主要生物堿川芎嗪，藥理作用廣泛，可通過下調大鼠SOD活性，降低JAK2、STAT3、Bcl2蛋白表達，抑制心肌細胞凋亡[25]。包薩如拉等[26]在大鼠腦梗死模型中發現；應用川芎嗪干預腦梗大鼠能調節ROCK-JNK信號通路，使其Rho A、Rock2、JNK蛋白表降低，通過減少腦神經元細胞的凋亡對腦組織起到保護作用。

2.4 中醫治療心肌缺血并發腦損傷與興奮性氨基酸相關性氨基酸類神經遞質能完成感覺信息及運動指令等傳導，天冬氨酸(Aspartic acid，Asp)和谷氨酸(Glutamate，Glu)為興奮性氨基酸(EAA)中最主要的氨基酸且廣泛存在于中樞神經系統內[27]，心肌缺血引發腦損傷后受損的神經元細胞對EAA攝取能力降低[28]，海馬區受損明顯、過量EAA與N-甲基-D-天門冬氨酸受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體結合，Na+、Cl+、離子通道被迫開放，離子和水內流[29]最終導致腦細胞水腫，EAA還能誘導氧自由基生成、線粒體鈣超載及星形膠質細胞能量代謝異常，級聯反應對腦神經元細胞產生毒性[30]。王潔等[31]既往研究心肌缺血后海馬組織中神經性營養因子TrkA和TrkB表達升高，進一步研究發現心肌缺血大鼠經電針針刺心俞、神門穴后，大鼠心肌、海馬中Asp、Glu濃度亦明顯降低[32]。中藥銀杏歸心、肺兩經，有活血化瘀等功效，王德秀等[33]通過建立大鼠腦損傷模型，觀察得出銀杏干預組大鼠學習記憶力明顯改善、EAAT2蛋白下降。其中醫治療心肌缺血并發腦損傷作用可能與降低興奮性氨基酸相關。

2.5 中醫治療心肌缺血并發腦損傷與線粒體功能相關性線粒體是人體主要的能量轉換工廠，通過三羧酸循環及氧化磷酸化合成ATP，為全身組織供能，線粒體氧化磷酸化作用促使ROS產生增加[34]，ROS破壞線粒體膜，線粒體內外離子失衡、膜電位去極化改變、影響ATP生成[35]，細胞供能減少，從而走向衰亡。Kumfu等[36]通過建立大鼠心肌缺血模型觀察到模型組大鼠腦ROS、腦線粒體去極化和腦線粒腫脹程度均高于假手術組。Surinkaew等[37]在研究中發現大鼠心肌缺血注射線粒體融合啟動劑后，心肌缺血大鼠的血腦屏障鏈接蛋白變緊密，同時損傷后巨噬細胞的浸潤減少。推測心肌缺血并發腦損傷的機制可能與線粒體供能障礙有關。補氣、活血化瘀等藥物在臨床被廣泛應用于治療心腦血管疾病。周榮榮等[38]用補氣藥人參黃芪建立藥網絡藥理學聯系，發現通過線粒體相關通路調節HADHA等靶標從而調控線粒體功能。王雪[39]實驗研究得出活血化瘀藥三七、川芎可通過調控線粒體AMPK/mTOR信號通路，延緩血管內皮細胞衰之，從而對心腦血管起到治療作用。

3 小結

目前對于心肌缺血并發腦損傷在認知與治療上仍有諸多方面的不足，臨床上治療主要以心臟疾病為主，腦功能的損傷常被忽略，從而導致疾病治療被延誤、疾病預后不佳。心肌缺血并發腦損傷是多種因素影響下機體發生級聯反應造成一損俱損的病理狀態，發生機制復雜。心腦同病、同治有堅實的中醫基礎理論作支撐，以現代生理病理作基礎，體現了中醫辨證論治和整體觀念思想，心腦同治已成為臨床心腦血管疾病治療和實驗研究的熱點問題之一，在治療上西藥的治療及手術后的諸多問題均給患者帶來諸多不良反應。中醫在治療心腦血管疾病上療效顯著，優勢較大。其治療疾病機制不明確仍有待于進一步研究和挖掘，有些中醫療法也出現一定的毒副作用與禁忌證，應在中醫藥的毒副作用與禁忌證上進一步進行研究，以期更全面客觀地了解中醫藥的治療優勢，為臨床提供更科學的理論基礎和治療方法。