前列腺癌相關(guān)長鏈非編碼RNA的研究現(xiàn)狀

李玉群，安恒慶

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，新疆 烏魯木齊 830054）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是世界范圍內(nèi)男性第二大常見的惡性腫瘤，同時(shí)也位居全球男性癌癥死亡原因的第五位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年全世界PCa 新發(fā)病人數(shù)約為141.4 萬人，并約有37.5 萬人死于PCa[1]。PCa 嚴(yán)重威脅著男性的生命健康，而診斷的及時(shí)性則直接影響著本病患者的預(yù)后。目前，臨床上早期診斷PCa 主要依賴于血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）檢測聯(lián)合前列腺組織穿刺活檢，但由于PSA 檢測的特異性較差，因此易導(dǎo)致過度診療現(xiàn)象的出現(xiàn)，此外前列腺組織穿刺活檢的有創(chuàng)性則易導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、血精和感染等并發(fā)癥[2]。因此，目前迫切需要探索良好的生物標(biāo)志物來完善PCa 的早期診斷、治療以及治療后的動(dòng)態(tài)監(jiān)測。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是一種RNA 轉(zhuǎn)錄本，長度超過200 個(gè)核苷酸，不具有蛋白質(zhì)編碼功能。近年來隨著相關(guān)研究的逐步深入，lncRNA 被發(fā)現(xiàn)在許多人類疾病中發(fā)揮著因子調(diào)節(jié)作用，廣泛參與細(xì)胞的各種生理和病理過程，尤其是在惡性腫瘤中，lncRNA 的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)顯著異常，并且在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)生過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于lncRNA 在組織、血清、血漿、尿液和唾液中檢測的高特異性和簡便性，使其有望為惡性腫瘤的診斷和治療提供潛在的生物標(biāo)志物[3]。鑒于lncRNA 在癌癥中的重要性，為了更好地理解其在PCa 的早期診斷、治療、預(yù)后評(píng)估以及去勢抵抗性和化療耐藥性等過程中發(fā)揮的作用，并為PCa 患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供新的治療策略及理論應(yīng)用依據(jù)，本文結(jié)合國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對(duì)相關(guān)異常表達(dá)的lncRNA在PCa 中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 lncRNA 的概述

LncRNA 通常被定義為大于200 個(gè)核苷酸的RNA轉(zhuǎn)錄本，經(jīng)過與信使RNA（messenger RNA，mRNA）類似的加工過程，如剪接、加帽、聚腺苷酸化和編輯而形成的一類參與多種生物學(xué)進(jìn)程的非編碼RNA。不過與mRNA 不同的是，由于lncRNA 缺乏有意義的開放閱讀框，因此不具有編碼蛋白質(zhì)的能力。相較于mRNA，在人類細(xì)胞中l(wèi)ncRNA 的表達(dá)水平通常較低，但它比mRNA 的表達(dá)更具組織特異性，這表明其轉(zhuǎn)錄受到更嚴(yán)格的調(diào)控，并意味著lncRNA 是良好的候選生物標(biāo)志物和疾病的治療靶標(biāo)[4]。由于lncRNA在物種間的低序列保守性，使其最早被視為是沒有功能的“垃圾”或“虛假的轉(zhuǎn)錄噪音”，但隨著研究的深入，lncRNA 被發(fā)現(xiàn)在許多人類疾病中發(fā)揮著因子調(diào)節(jié)作用，廣泛參與各種細(xì)胞生物學(xué)過程。LncRNA 最重要的功能是調(diào)節(jié)基因表達(dá)，其已被證明可通過多種機(jī)制調(diào)控蛋白編碼基因的表達(dá)，具體包括在表觀遺傳學(xué)水平、轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)[5]。然而，lncRNA 數(shù)量眾多，絕大部分lncRNA 的功能及作用機(jī)制尚不明確，有待于更深入的研究。

2 表達(dá)顯著上調(diào)的lncRNA在PCa 中的作用和機(jī)制

大量研究表明，在PCa 中存在眾多表達(dá)顯著上調(diào)的lncRNA，下面將主要介紹SNHG8、HOXD-AS1、NORAD 在PCa 中的作用和機(jī)制。

2.1 SNHG8

Shi 等[6]的研究表明，相較于正常前列腺組織，SNHG8 在PCa 組織中的表達(dá)顯著上調(diào)，其過表達(dá)提示PCa 患者的預(yù)后較差，并與PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有關(guān)。沉默SNHG8 對(duì)PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有顯著的抑制作用，提示SNHG8 有可能成為PCa 的治療靶點(diǎn)。

2.2 HOXD-AS1

HOXD-AS1 是由HOXD 簇轉(zhuǎn)錄而來，位于2 號(hào)染色體q31.1 上的HOXD1 和HOXD3 基因之間[7]。雄激素剝奪治療失敗后發(fā)生的去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是導(dǎo)致PCa 患者死亡的主要原因之一。最近的研究表明，HOXD-AS1 在CRPC 細(xì)胞系衍生的外泌體和轉(zhuǎn)移性PCa 患者的血清外泌體中顯著上調(diào)，并且與Gleason 評(píng)分、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無復(fù)發(fā)生存期及無進(jìn)展生存期密切相關(guān)[8]。值得注意的是，在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中靶向下調(diào)HOXD-AS1 可顯著抑制PCa 細(xì)胞的增殖和化學(xué)耐藥性，這提示HOXD-AS1 可能成為CRPC 管理中一種新穎且有效的治療靶點(diǎn)。

2.3 NORAD

NORAD 是一種重要的lncRNA，它在維持染色體的穩(wěn)定性和保護(hù)DNA 方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[9]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，NORAD 在PCa 組織和細(xì)胞中的表達(dá)均顯著上調(diào)，特別是在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的PCa 組織中。此外，NORAD 還能通過抑制抑癌基因miR-541-3p 的表達(dá)而促進(jìn)PCa 細(xì)胞和細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）中丙酮酸激酶2 的表達(dá)，進(jìn)而影響EVs 的釋放和內(nèi)化過程，促進(jìn)PCa 細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移，這預(yù)示著NORAD 可能作為轉(zhuǎn)移性PCa 的生物標(biāo)志物[10]。

3 表達(dá)顯著下調(diào)的lncRNA 在PCa 中的作用和機(jī)制

除在PCa 中存在眾多表達(dá)顯著上調(diào)的lncRNA外，研究表明在PCa 中也存在少量表達(dá)顯著下調(diào)的lncRNA，下面將主要介紹MEG3、LINC00844、LBCS在PCa 中的作用和機(jī)制。

3.1 MEG3

MEG3 是一種印跡基因，也是首個(gè)被定義為腫瘤抑制因子的lncRNA，位于14 號(hào)染色體q32.3 上[11]。Luo等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于鄰近的正常組織，MEG3 在PCa 組織中的表達(dá)顯著下調(diào)。MEG3 通過下調(diào)Bcl-2基因表達(dá)，從而提高BAX 蛋白水平及激活半胱氨酸蛋白酶3，最終增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)MEG3 能抑制細(xì)胞周期調(diào)控蛋白CyclinD1 的表達(dá)，并導(dǎo)致PCa 細(xì)胞停滯在G0/G1周期。因此，MEG3 通過抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)PCa細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用，是一種潛在的腫瘤抑制劑，有望在PCa 的治療中發(fā)揮作用。

3.2 LINC00844

LINC00844 位于10 號(hào)染色體q21.1 上，是近年來新發(fā)現(xiàn)的與雄激素受體（AR）調(diào)節(jié)相關(guān)的lncRNA，它在轉(zhuǎn)移性PCa 細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，并與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示，LINC00844 可以通過調(diào)節(jié)AR 與染色質(zhì)的結(jié)合，在PCa 細(xì)胞中發(fā)揮抗遷移和抗侵襲的作用，從而對(duì)PCa 的發(fā)生與發(fā)展起到抑制作用[13]。此外，Qiu 等[14]可通過招募轉(zhuǎn)錄因子EBF1 來上調(diào)GSTP1 的表達(dá)，進(jìn)而抑制PCa 細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示LINC00844 可能在PCa的發(fā)展過程中起到關(guān)鍵的作用。

3.3 LBCS

LBCS 位于6 號(hào)染色體p22.3 上，最初是在膀胱癌干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[15]。Gu 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，LBCS在CRPC 組織和細(xì)胞系中的表達(dá)顯著下調(diào)，同時(shí)其低表達(dá)與較短的生化無復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)。進(jìn)一步研究表明，LBCS 可直接與hnRNPK 相互作用，并能與hnRNPK 和AR mRNA 形成復(fù)合物，從而抑制CRPC 中的AR 翻譯效率及腫瘤進(jìn)展。在缺少雄激素的情況下，抑制LBCS 的表達(dá)足以激活A(yù)R 信號(hào)傳導(dǎo)，并維持去勢抵抗?fàn)顟B(tài)。LBCS 可作為PCa 患者的預(yù)后標(biāo)志物，并為CRPC 的臨床治療提供新的方法。

4 總結(jié)與展望

總之，在PCa 中LncRNA 的表達(dá)既有顯著上調(diào)的，也有顯著下調(diào)的，其在PCa 的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著不同的作用和機(jī)制。隨著基因芯片與高通量測序技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，愈來愈多在PCa 中呈顯著性差異表達(dá)的lncRNA 被鑒定出來，然而大多數(shù)lncRNA在PCa 中的功能和機(jī)制尚不明確。隨著相關(guān)研究的深入，lncRNA 在PCa 中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制被進(jìn)一步闡明，將為PCa 的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估帶來極大的臨床價(jià)值。