MicroRNA-192在腫瘤中作用機制的研究進展

康 芳，田春梅

（濱州醫學院附屬醫院兒科，山東 濱州 256600）

腫瘤是目前威脅人類健康的嚴重疾病，對人類的身心健康有著極大的影響。miRNAs 通過調控下游靶基因參與細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學功能，在癌癥的發生發展中發揮重要作用，miRNAs 水平的任何變化都會影響其下游靶基因的功能。在與癌癥相關的miRNAs 中，近年來對miR-192 的研究引起了很多關注，在這篇綜述中，筆者系統闡述了miR-192 在不同腫瘤中的作用機制，旨在更好地了解其作為新型生物標志物在腫瘤的診斷、治療和預后指標中的作用。

1 miR-192 的分子結構與生物學功能

miRNAs 最早發現于新秀麗小桿線蟲，是一種小型的非編碼小片段RNA。miRNAs 通過堿基配對匹配與靶mRNA 的3' 非翻譯區結合，導致靶mRNA 降解或抑制蛋白質翻譯[1]，參與細胞生長、分化、凋亡等生物學進程。在2003 年，Lim 等人首先發現了 miR-192[2], 認為其在細胞增殖、遷移和侵襲、細胞凋亡和上皮間質轉化中起關鍵作用。最重要的是，目前已經證實了miR-192 在痰液、宮頸癌組織、血清和尿液中都能檢測到，表明 miR-192 可能在癌癥診斷和檢測中是有價值的生物標志物[3]。

2 miR-192 在腫瘤中的作用機制

2.1 結直腸癌

研究表明，miR-192 在結腸癌細胞中的表達顯著降低，與Ⅰ期或Ⅱ期病變相比，Ⅳ期腫瘤中miR-192的表達顯著降低，這表明miR-192 在結腸癌的發生和發展中起重要作用。在結腸癌細胞中，miR-192 可以通過增強E-cad 抑制VEGF 的表達從而降低結腸癌細胞的侵襲和遷移能力，表明miR-192 可以作為腫瘤診斷及治療的新靶點，為結腸癌的治療開辟新思路[4]。同時，miR-192 可使結腸癌細胞對GFDS 誘導的細胞凋亡敏感，通過抑制Bcl-2 的表達來增加細胞凋亡。此外，EMT 是結腸癌細胞轉移的重要因素，而miR-192 靶向zeb-2 基因可促進EMT。SRPX2 是一種硫酸軟骨素蛋白多糖，在血管生成、增強內皮細胞遷移和血管網絡形成中起著關鍵作用。miR-192 通過調控SRPX2 可以抑制結腸癌細胞的增殖、乳酸產生和葡萄糖攝取，影響結腸腫瘤的生長[5]。

2.2 肝細胞癌

在肝細胞癌（HCC）中miR-192 也顯著下調。SLC39A6 作為miR-192 的直接和功能性靶基因，可以靶向SLC39A6/SNAIL 通路，從而減弱肝癌細胞的侵襲和轉移；還可通過Wnt、TGF-β 和Ras 等靶向信號通路在肝癌的發生發展中發揮關鍵作用[6]。CRY61 作為癌基因，主要促使腫瘤細胞提高促血管生成/促腫瘤跨膜受體組織因子的表達，在HCC 患者中，CYR61 表達較高的HCC 患者存活率低。miR-192 可以靶向CYR61 基因誘導自噬和細胞凋亡，從而阻礙HCC 的發展[7]。SEMA3A 是一種腫瘤血管生成抑制因子，miR-192 可以通過負調控SEMA3A 的表達促進肝細胞癌的增殖和轉移。此外有研究表明，miR-192可以通過TRIM25 基因靶向調控Keap1-Nrf2 通路來控制肝癌細胞存活和生長，從而抑制腫瘤的存活[8]。

2.3 肺癌

罹患肺癌是全球最常見的癌癥相關死亡原因，肺癌組織中的miR-192 表達下調，miR-192 通過調節下游靶基因參與肺癌細胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲等生物學過程。研究證實，miR-192 的過表達可以抑制TRIM44 的表達，TRIM44 通過調節E3 泛素連接酶參與靶蛋白的泛素化和降解，從而抑制肺癌細胞的增殖、遷移和侵襲[9]。RB1 可以結合轉錄因子E2F1調節多種基因的表達，miR-192 通過靶向RB1 基因抑制肺癌細胞的細胞增殖并誘導細胞凋亡。Liu 等人發現，VPS33B 可以抑制 Ras/ERK 通路的信號傳導，調節c-Myc/p53/miR-192 信號通路以靶向CCNB1，從而減少非小細胞肺癌中的細胞周期轉換和細胞生長[10-11]。

2.4 骨肉瘤

骨肉瘤組織中MMP-11 的mRNA 和蛋白表達上調，過表達miR-192 能夠下調MMP-11 的表達，減少骨肉瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞凋亡，在骨肉瘤的診斷和治療中有作用[12]。Bazavar 等人發現miR-192 能夠增強甲氨蝶呤對 MG-63 骨肉瘤癌細胞的敏感性。骨肉瘤細胞中miR-192 的表達水平與USP1 呈負相關，miR-192 可靶向USP1 基因通過細胞周期阻滯和誘導細胞凋亡來抑制細胞增殖，抑制細胞遷移和侵襲，增強骨肉瘤細胞的細胞化學敏感性[13]。miR-192 通過下調Tcf7 的表達，使Wnt 信號通路失活，進而降低Cyclin D1、Snail 和Survivin 的表達，從而抑制骨肉瘤細胞的生長、遷移和侵襲[14]。

2.5 白血病

近年來，學者們一直在研究白血病發生的分子機制，為治療這種惡性疾病尋找新靶點。CCNT2 作為細胞周期依賴性蛋白激酶的調節者，可控制細胞周期的進程。miR-192 過表達可通過抑制CCNT2 的表達，誘導細胞周期停滯于G0/G1 期，顯著抑制急性髓系白血病（AML）細胞的增殖[15]。ULK1 與AML 的診斷、預后及治療策略有關，是miR-192 的下游靶基因。miR-192 可通過調節下游靶基因ULK1 的表達來調節患者的高白細胞血癥，促進白血病細胞的自噬啟動[16]。同時，miR-192 可以直接靶向AC7，影響細胞內cAMP 水平，并影響全反式維甲酸誘導的急性早幼粒細胞白血病細胞分化[17]。在一項急性髓系白血病中的microRNA 調控網絡研究中發現miR-192 可以通過調控ZSWIM3、DUSP16 和ACVR2A 等數個靶基因在AML 中發揮作用，但其具體作用機制尚未明了。

3 總結

miR-192 在結直腸癌、肝細胞癌、肺癌等惡性腫瘤中低表達，發揮抑癌基因的作用，通過靶向其下游基因，控制腫瘤細胞增殖、血管侵襲、轉移、誘導細胞凋亡等生物學功能，從而抑制腫瘤細胞的生長和進展。近年來，miR-192 已經成為用于多種癌癥診斷和治療的分子靶點，并且成為判斷預后的潛在生物學標志物，但其確切的作用機制尚不完全清楚。本綜述主要對miR-192 在腫瘤細胞中現有的作用機制進行整理，對于其潛在的作用仍需進一步研究。