免疫檢查點抑制劑在宮頸癌中的研究進展

胡 陽，陳亞君

（長江大學附屬荊州醫院腫瘤科，湖北 荊州 434020）

宮頸癌是引起女性死亡的第二大癌癥，對女性健康產生極大的威脅。在大多數情況下，宮頸癌的發病由人乳頭瘤病毒（HPV）感染引起，通過宮頸癌的篩查和HPV接種計劃，宮頸癌的發病率和死亡率顯著降低[1]。早期宮頸癌可以通過以手術為主的綜合治療獲得較好的治療效果，局部晚期患者可以選擇同步放化療，但是復發性和轉移性宮頸癌女性的預后仍然較差，聯合化療和貝伐單抗治療的總生存時間相對較短[2]，因此需要有效的新療法來延長復發性、持續性或晚期宮頸癌患者的總生存時間。近年來，程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡蛋白1配體 （PD-L1）、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）等免疫檢查點蛋白的發現，使癌癥免疫治療在全球取得了重大突破[3]。因此，本文就宮頸癌的發病機制、免疫檢查點的作用機制、免疫檢查點抑制劑的臨床應用及聯合其他療法的應用情況，以及治療期間的不良反應等方面進行綜述，以期為宮頸癌的治療提供參考。

1 宮頸癌發病機制

宮頸癌的發生、發展與HPV持續感染和免疫逃逸有關。HPV感染后，HPV基因整合插入宿主細胞DNA，引起細胞特定基因功能的喪失或下調，是HPV導致宮頸癌發生的主要機制。高危HPV（16、18）編碼兩種癌蛋白E6和E7，而這兩種蛋白是高危HPV的主要轉化蛋白，可使腫瘤抑制基因p53和視網膜母細胞瘤蛋白（pRb）失活，刺激細胞增殖，使正常細胞周期檢查點紊亂，抑制細胞凋亡，導致細胞永生化和宮頸癌的發生[4]。自然殺傷（NK）可以通過不同的方式被激活并消除靶細胞，研究表明，HPV16陽性宮頸癌患者較HPV18陽性患者NK細胞含量高，但這些NK細胞卻具有較低的細胞毒性能力，表明HPV可調節宮頸組織中的NK細胞含量，且NK細胞可能參與宮頸癌發展過程中的免疫逃逸；另一方面，E6/E7與白細胞介素-18（IL-18）受體結合減少γ-干擾素（IFN-γ）產生，影響NK細胞和其他免疫細胞[如CD8+T淋巴細胞、自然殺傷性T淋巴細胞（NKT）及輔助性T淋巴細胞1（Th1）]的激活，同時，腫瘤細胞可以分泌調節性細胞因子，如轉化生長因子β（TGF-β）和白細胞介素-10（IL-10），從而抑制NK細胞的活化[5]。

2 免疫檢查點的作用機制

宮頸癌細胞通過多種機制逃避免疫監視，包括誘導免疫耐受、腫瘤微環境的變化及PD-L1的表達，因此，免疫系統對病毒與腫瘤抗原的識別至關重要。免疫檢查點主要包括CTLA-4、PD-1及PD-L1，參與免疫反應的T淋巴細胞活化后，其表面的免疫檢查點表達上調，對免疫反應產生抑制作用，以保證對健康組織的損傷最小。CTLA-4是一種由活化的T淋巴細胞表達的受體，與白細胞分化抗原28（CD28）共享配體，但其具有更高的親和力，可使免疫反應失活，阻斷PD-1/PD-L1途徑，在免疫應答的效應階段起主要作用[6]。PD-1是一種共抑制性細胞表面受體，主要在B淋巴細胞和T淋巴細胞中表達，當其結合配體PD-L1和由腫瘤細胞與抗原呈遞細胞（APC）表達的程序性細胞死亡受體配體2（PI-L2），可抑制T淋巴細胞介導的免疫反應，促凋亡信號通路被激活[7]。在健康個體中，PD-1途徑調節抗原介導的炎癥反應，從而防止自身免疫疾病的發展。但在癌癥組織中，PD-1/PD-L1的結合導致許多免疫細胞失活，包括CD8+T淋巴細胞。由于CD8+T淋巴細胞在消除癌細胞方面起著至關重要的作用，因此其受到抑制后會干擾腫瘤細胞的消除，發生免疫逃逸[8]。

3 免疫檢查點抑制劑治療宮頸癌的臨床研究

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑單一療法 PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗、帕博麗珠單抗、納武利尤單抗、西米普利單抗，主要用于肺癌、尿路上皮癌、默克爾細胞癌的臨床治療。帕博麗珠單抗是一種免疫球蛋白G4（IgG4）抗PD-1的單克隆抗體，一項關于帕博麗珠單抗用于晚期宮頸癌的安全性和有效性研究中，24例患者均為局部晚期或轉移性宮頸癌患者，應用帕博麗珠單抗 10 mg/kg體質量，每2周1次，持續2年，中位隨訪時間為11個月（1.3～32.2個月），總有效率為17%（95%CI：5%～37%）；5例患者發生了3級不良事件，未觀察到4、5級不良事件的發生[9]。在KEYNOTE-158Ⅱ期的研究中，評價了帕博麗珠單抗在98例復發轉移性宮頸癌患者中的抗腫瘤活性和安全性，中位隨訪時間為10.2個月（0.6～22.7個月），客觀緩解率（ORR）為12.2%（95%CI：6.5%～20.4%），3例完全緩解和9例部分緩解；12.2%的患者出現與治療相關的3級或以上毒性反應，結果提示帕博麗珠單抗在單藥治療復發、轉移性宮頸癌中表現出持久的抗腫瘤活性和可控的安全性[10]。與帕博麗珠單抗相似，納武利尤單抗是一種人源化IgG4抗PD-1的單克隆抗體。CHECKMATE-358旨在研究納武利尤單抗在HPV陽性宮頸癌中的作用，治療總有效率（ORR）為26.3%，5名患者中有3名患者完全緩解，平均無進展生存期（PFS）為5.1個月，總生存時間（OS）為21.9個月，據報道，3例患者的毒性等級為3～4級，沒有與治療相關的死亡報告[11]。GOG-3016是一項開放、多中心的隨機Ⅲ期試驗，招募了608名一線含鉑藥物化療后進展的宮頸癌患者，按照隨機（1∶1）分配，試驗組患者接受西米普利單抗，每3周350 mg，對照組患者根據研究選擇單藥化療，結果顯示，應用西米普利單抗治療的患者PFS長于單藥化療的患者，ORR為16.4%，高于對照組的6.3%，其中45%的患者發生3級及以上的不良反應，低于對照組的53.4%[12]。

3.2 CTLA-4抑制劑 腫瘤細胞常過度表達免疫檢查點信號，抑制機體免疫系統及其效應因子作用，免疫檢查點通路被利用，進一步放大抑制性信號，T淋巴細胞功能受到抑制，導致腫瘤發生免疫逃逸[13]。在宮頸癌惡性腫瘤中， CTLA-4主要通過與CD-28競爭性結合CD-80和CD-86，抑制CD-28將活化信號傳遞給T淋巴細胞，導致T淋巴細胞不能徹底活化，因此采用CTLA-4抑制劑可有效避免發生腫瘤免疫逃逸，發揮抗癌效應。伊匹單抗是一種完全人源化抗CTLA-4的單克隆抗體，可誘導中樞和效應記憶T淋巴細胞的擴增，抑制CTLA-4表達，幫助患者對抗宮頸癌。 LHEURRUX等[14]研究報道中評估了伊匹單抗單一用于復發性子宮頸癌中的療效，結果顯示，34例患者中僅1例患者病情部分緩解，10例患者病情穩定，中位PFS、OS分別僅為2.5、8.5個月，不良反應為腹瀉和胃腸炎，表明單一伊匹單抗治療宮頸癌具有良好的安全性，但抗腫瘤效果并不顯著，因此仍需繼續尋求新的治療策略發揮其在宮頸癌中的抗腫瘤 活性。

4 免疫檢查點抑制劑聯合其他療法

盡管PD-1/PD-L1抑制劑在晚期和復發性子宮頸癌中具有積極療效和可接受毒性反應，但單一的免疫檢查點抑制劑的臨床療效并不理想，目前一些臨床試驗正在探索新策略，比如通過與細胞毒性化療和（或）放療的組合來提高免疫治療的效果。

4.1 免疫檢查點抑制劑聯合放療 免疫檢查點抑制劑和放射治療在理論上是有吸引力的，放療以多種途徑影響腫瘤微環境，可以調節宿主的免疫系統，免疫系統在放療后腫瘤死亡過程中起作用[15]。將輻射效應與免疫治療結合起來，可以改善局部腫瘤控制，并且目前臨床研究數據并未表明兩者聯合會導致不良反應[16]。

4.2 免疫檢查點抑制劑聯合化療 化療是宮頸癌的主要治療方式，但其不良反應與耐藥性極大地影響了患者的生活質量和預后。免疫檢查點抑制劑與化療結合的方法可提高化療的效果，改善免疫抑制，進一步產生抗腫瘤的作用[17]。研究發現，細胞免疫檢查點聯合化療藥物能夠促進免疫細胞的激活，從而進一步增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用[18]。2019年12月， PD-1單抗藥物替雷利珠單抗注射液在國內獲批上市，李明等[19]研究報道中，對比單純化療和替雷利珠單抗聯合化療治療三陰性乳腺癌的臨床效果，結果顯示，對于局部晚期/晚期三陰性乳腺癌患者，替雷利珠單抗聯合化療可在有效控制疾病進展同時降低腫瘤標志物水平，但目前臨床中關于免疫檢查點抑制劑聯合化療在宮頸癌中的研究報道較少，需進一步深入研究。

4.3 免疫檢查點抑制劑聯合放化療 GOG-9929 Ⅰ期臨床試驗結果顯示，在新診斷淋巴結陽性宮頸癌患者接受放化療后2～6周開始使用伊匹單抗，劑量分別為3 mg/kg體質量和10 mg/kg體質量，共治療4個周期，結果表明，耐受劑量最大為10 mg/kg體質量，毒性是可控的[20]，提示在患有局部晚期宮頸癌患者接受放化療后，伊匹單抗誘導了中樞和效應T細胞群的擴增。

4.4 PD-1/CTLA-4檢查點抑制劑組合 兩種免疫檢查點抑制劑聯合使用時，可強化抗腫瘤免疫應答。一項開放標簽的Ⅱ期臨床試驗中，研究了經鉑類藥物治療后復發、轉移宮頸癌患者采用PD-1抑制劑巴替利單抗和CTLA-4抑制劑澤氟利單抗治療的效果，研究共納入155名患者，使用兩種免疫抑制劑聯合治療，經過12個月隨訪后，患者ORR為25.6%，10例完全緩解，22例部分緩解。PD-1表達陽性患者的ORR為32.8%，PD-1表達陰性患者的ORR為9.1%，患者疾病總體疾病控制率為52%[21]。

4.5 免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物 一項多中心、開放的Ⅱ期試驗中，評估了PD-1抑制劑卡瑞利株單抗聯合阿帕替尼在晚期宮頸癌中的持久反應活性和安全性，45名患者接受了治療，試驗方案是卡瑞利株單抗200 mg，每2周1次，阿帕替尼250 mg，口服1次/d，4周為1個周期，卡瑞利珠單抗最長使用24個月，中位隨訪時間為11.3個月，25名（55.6%）患者得到了客觀緩解，其中2名患者完全緩解，23名患者部分緩解；中位PFS為8.8個月，6個月的PFS為57.0%；32例患者發生了與治療相關的3級或4級不良事件，最常見的是高血壓、貧血及疲勞，沒有與治療有關的死亡 病例[22]。

5 免疫檢查點抑制劑治療的相關不良事件

免疫檢查點抑制劑治療的最常見的不良事件包括結腸炎、肺炎、皮炎及甲狀腺功能減退或亢進，較少發生的不良事件包括腎炎、肝炎、胰腺炎及肌炎，罕見事件包括心肌炎和垂體炎[23]。由于免疫檢查點抑制劑獨特的作用機制，免疫介導的不良事件可發生在任何器官系統，但目前的研究數據沒有顯示免疫介導的不良事件的風險 增加。

6 小結與展望

在晚期、復發或轉移性宮頸癌中，多項臨床試驗表明其具有顯著的療效與可控的安全性。尋找一個安全有效、精準個體化的療法是研究的主要方向，臨床需進行更多的前瞻性研究，來確定免疫治療、化療及放療的最佳整合方案，同時需進一步研究腫瘤免疫微環境和免疫相關基因的多態性。