恩替卡韋與復方鱉甲軟肝片聯用對乙肝肝硬化患者肝功能指標的影響

梁 冰 殷海艷

（吉林省肝膽病醫院傳染科，吉林 長春，130062）

乙肝是一種常見的傳染病，具有傳染性強、病程長、易反復發作等特點，容易對肝細胞造成損傷，從而引起肝硬化。乙肝肝硬化主要是指因慢性乙肝病毒感染所致的終末期肝病，肝硬化發病早期通常無明顯臨床癥狀，隨著病情進展可逐漸引起多種并發癥，從而進一步加重病情，威脅患者健康與安全[1]。近年來，消化系統疾病的發生率呈現出明顯升高趨勢，而乙肝為消化系統疾病中發生率較高且危害性較大的一種疾病[2-3]。藥物保守治療是臨床上治療乙肝肝硬化的常用手段，其中抗病毒及抗肝纖維化藥物的應用為治療乙肝肝硬化的重點，如恩替卡韋等抗病毒藥物能夠有效抑制病毒，在改善該類患者病情中能夠取得一定效果，但尚未達到理想狀態。隨著研究的深入，臨床上逐漸認識到中藥在乙肝肝硬化的治療中能夠發揮出明顯優勢，且用藥安全性高，易于被患者接受。復方鱉甲軟肝片就是一種具有益氣養血、化瘀解毒功效的中藥，在乙肝肝硬化患者中能夠發揮一定的治療效果。為達到更好的治療效果，本研究選取2020年1月—2021年1月收治的120例乙肝肝硬化患者為研究對象，以恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片聯用方式展開研究，并與單純實施恩替卡韋治療效果進行對比分析，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月吉林省肝膽病醫院收治的120例乙肝肝硬化患者為研究對象，按隨機數表法分為對照組和觀察組，各60例。對照組患者中男性33例，女性27例；年齡29～70歲，平均年齡（45.22±2.03）歲；病程3個月～7年，平均病程（3.92±0.44）年。觀察組患者中男性35例，女性25例；年齡27～73歲，平均年齡（45.44±2.12）歲；病程3個月～6年，平均病程（3.96±0.48）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過吉林省肝膽病醫院醫學倫理委員會批準，所納入患者均對本研究內容知曉并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[4]中的相關診斷標準；②患者均對研究藥物耐受，無藥物過敏史或禁忌證。

排除標準：①配合度不佳者；②不耐受研究者；③臨床資料不完整者。

1.3 方法

對照組采用口服恩替卡韋（生產企業：佛山德芮可制藥有限公司，國藥準字H20223001，規格：0.5 mg）治療，0.5 mg/次，1次/d。

觀察組采用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片（生產企業：內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，國藥準字Z19991011，規格：0.5 g/片）治療，其中恩替卡韋用藥方法與用藥量同對照組，復方鱉甲軟肝片口服用藥，2 g/次，3次/d。

兩組均連續用藥6個月。

1.4 觀察指標

①比較兩組經不同方式治療后的臨床療效及HBV-DNA轉陰率，其中HBV-DNA轉陰情況以熒光定量聚合酶鏈式反應法進行檢測評估，以檢測結果≤500拷貝數/mL為陰性，以結果＞500拷貝數/mL為陽性。臨床療效根據HBV-DNA轉陰情況、癥狀及體征改善情況等進行評估。顯效：治療后患者HBV-DNA轉陰，同時肝脾腫大基本消失，丙谷轉氨酶恢復正常；有效：HBV-DNA轉陰或水平有所下降，同時肝脾腫大有所緩解，丙谷轉氨酶正常；無效：未達到上述標準[5]。總有效率 =（顯效+有效）例數/總例數×100%。

②比較治療前后兩組血肝功能指標。以貝克曼AU5800全自動生化分析儀測量對比兩組治療前后兩組肝功能指標變化情況，包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）等指標。

③比較治療前后兩組肝纖維化指標。采用放射免疫法檢測，指標包括血清透明質酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、IV型膠原（IV-C）等。

④對比兩組治療前后肝臟硬度值、脾臟大小、門靜脈內徑及肝臟儲備功能變化情況。肝臟硬度值以肝臟瞬時彈性成像進行測定；脾臟大小及門靜脈內徑均以法國聲科Aixplorer 超聲圖像診斷儀進行測定；肝臟儲備功能以Child-Pugh分級標準進行評估，該標準共涉及5個指標，各指標評分均為1～3分，總分為5～15分，評分越高表示肝功能儲備功能越差[6]。

⑤統計對比兩組患者不良反應發生情況，包括腹脹、嘔吐、惡心、頭暈等。不良反應發生率 =（腹脹+嘔吐+惡心+頭暈）例數/總例數×100%。

1.5 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采取t檢驗或重復方差F檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效及HBV-DNA轉陰率比較

觀察組治療總有效率及HBV-DNA轉陰率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床療效及HBV-DNA轉陰率比較 [n（%）]

2.2 兩組患者肝功能指標變化情況比較

治療前，兩組患者ALT、ALB、TBIL、AST等指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者上述指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者肝功能指標變化情況比較 （±s）

表2 兩組患者肝功能指標變化情況比較 （±s）

組別 ALT（U/L） ALB（g/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 165.23±9.97 52.84±4.03 26.85±3.16 38.47±4.20 158.93±18.25 55.89±5.27 52.03±6.11 27.29±3.18對照組 165.30±8.89 68.39±4.88 26.84±3.30 31.77±3.75 158.37±18.30 69.95±6.12 52.05±6.20 35.89±4.20 t 0.041 19.032 0.017 9.217 0.168 13.485 0.018 12.645 P 0.968 ＜0.001 0.987 ＜0.001 0.867 ＜0.001 0.986 ＜0.001

2.3 兩組患者肝纖維化指標比較

治療前，兩組患者HA、LN、PC-Ⅲ、IV-C指標水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者上述指標均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者肝纖維化指標比較（±s）

表3 兩組患者肝纖維化指標比較（±s）

組別 HA（ng/mL） LN（ng/mL） PC-Ⅲ（ng/mL） IV-C（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 159.93±14.32 127.35±9.18 215.89±15.32 155.39±10.83 156.38±9.19 105.39±7.38 114.20±8.11 78.32±6.69對照組 158.89±14.48 144.23±11.35 216.03±14.99 185.93±12.49 155.40±9.40 119.34±8.12 113.99±9.12 89.18±7.37 t 0.396 8.957 0.051 14.310 0.577 9.848 0.133 8.451 P 0.693 ＜0.001 0.960 ＜0.001 0.565 ＜0.001 0.894 ＜0.001

2.4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門靜脈內徑及肝臟儲備功能變化情況比較

治療前，兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門靜脈內徑及Child-Pugh評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者脾臟大小、門靜脈內徑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），但觀察組患者肝臟硬度值及Child-Pugh評分均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門靜脈內徑及肝臟儲備功能變化情況比較 （±s）

表4 兩組患者肝臟硬度值、脾臟大小、門靜脈內徑及肝臟儲備功能變化情況比較 （±s）

組別 肝臟硬度值（kPa） 脾臟大小（cm×cm） 門靜脈內徑（mm） Child-Pugh評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 12.21±2.14 9.83±1.30 52.03±8.12 45.34±3.33 12.44±1.30 11.08±1.08 8.32±1.24 5.33±1.08對照組 12.30±2.21 11.21±1.25 51.99±8.23 45.42±3.29 12.38±1.27 11.12±1.14 8.36±1.30 6.98±1.22 t 0.227 5.927 0.027 0.132 0.256 0.197 0.172 7.844 P 0.821 ＜0.001 0.979 0.895 0.799 0.844 0.863 ＜0.001

2.5 兩組患者不良反應情況比較

兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應情況比較 [n（%）]

3 討論

乙肝為臨床常見病，隨著病情發展容易引發肝硬化，而肝硬化發生則可加重乙肝病情，增加臨床治療難度[7-8]。目前，臨床上對于乙肝肝硬化的治療多以抗病毒及抑制肝纖維化為主，而核苷（酸）類似物及干擾素則為當前臨床上治療該病較為常用的抗病毒藥物[9-10]。

本研究中對照組以恩替卡韋治療，該藥物屬為聚合酶活性鳥嘌呤核苷類似物，可對HBV-DNA復制進行抑制，從而發揮治療效果、減輕肝組織炎癥壞死程度[11-12]。本研究中對照組經該藥物治療后，患者肝功能、肝纖維化指標均有所改善，提示恩替卡韋在改善乙肝肝硬化中可發揮一定積極作用，但單純用藥的效果仍有較大提升空間[13]。且臨床研究發現，長期使用恩替卡韋治療還會導致病毒的耐藥性增加，從而影響到治療效果。為此，本研究中針對觀察組患者在恩替卡韋治療的同時配合使用復方鰲甲軟肝片治療，結果顯示觀察組治療總有效率、HBV-DNA轉陰率、肝功能指標改善程度均優于對照組（P＜0.05）。這表明此兩種藥物聯合應用對乙肝肝硬化患者病情改善、肝功能改善中的作用更顯著，并可以進一步抑制HBV-DNA復制。同時，觀察組患者治療后肝纖維化指標均優于對照組（P＜0.05），表明兩種藥物聯合對改善患者肝纖維化狀態同樣有積極作用。肝硬化屬于“疤積”“積聚”范疇，并將健脾補肝、活血化瘀、通經活絡作為治療的關鍵[14]。復方鱉甲軟肝片是一種中藥片劑，其主要成分為黨參、赤芍、當歸、鱉甲、莪術、冬蟲夏草、黃芪等中藥。其中，鱉甲可發揮滋陰潛陽、退熱除蒸、軟堅散結的作用，且現代藥物研究顯示，鱉甲還可起到抗腫瘤、調節免疫、抗疲勞、抗肝纖維化及預防輻射損傷的功效[15-16]；赤芍則可起到散瘀止痛、清熱涼血的作用；當歸則可發揮調經止痛、補血活血、潤腸通便的效果；黃芪則能夠益衛固表、補氣升陽，同時還可起到托瘡生肌、利水消腫的作用，且現代藥物研究顯示，黃芪有利于提升機體免疫力，并且可抗衰老、抗病毒[16]；冬蟲夏草屬于藥用真菌的一種，可起到益腎保肺、止咳化痰、止血的作用，且現代藥物研究顯示，冬蟲夏草能夠雙向調節機體免疫功能[16]；黨參則有生津養血、補中益氣的作用[17]；莪術可起到活血破瘀、消積止痛的效果。諸藥合用可發揮協同功效，達到養血柔肝、軟堅散結、健脾益氣、化瘀解毒的效果[18-19]。目前，現代醫學研究發現，復方鱉甲軟肝片能夠對肝星狀細胞活化情況產生抑制，并且誘導活化的肝星狀細胞死亡，使得細胞外基質合成過程被阻斷，發揮抗纖維化效果[20]。此外，復方鱉甲軟肝片的藥性較為溫和，用藥后通常不會引起較多明顯的、嚴重的不良反應，部分患者可見輕度消化道反應，無需用藥可自行緩解。本研究中兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示兩者聯合使用不會增加藥物不良反應，安全性較高。

綜上所述，復方鱉甲軟肝片聯合恩替卡韋在乙肝肝硬化治療中可發揮積極效果，有利于改善患者肝功能狀況，且不會增加治療不良反應，安全性較高，可在臨床中使用。