JAKMIP1功能的研究現狀及在神經膠質瘤治療中的作用展望

李隆霄，魏 濤，胡旭陽，陳媛媛，曹 堃，王 航

（海軍軍醫大學海軍醫學系艦船輻射醫學防護教研室，上海 200433）

Janus 激酶和微管相互作用蛋白1（Janus Kinase And Microtubule Interacting Protein 1，JAKMIP1）又名FLJ31564、Gababrbp、MARLIN1，定位于染色體4p16.1，其編碼產物JAKMIP1 蛋白全長626 個氨基酸，分子量73.2 kDa。研究顯示，JAKMIP1 具有6 個α 螺旋，折疊形成同源框的“α 螺旋-β 轉角-α 螺旋”形態結構，在其功能域方面，1-365aa 的區域參與調節微管組織，365-626aa 的結構域與TYK2、GABAB1 互相作用[1]。JAKMIP1 主要于腦組織中表達，尤其在脊椎動物網膜神經膠質細胞中呈高表達。JAKMIP1 為JAK家族中與微管活動相關的蛋白。Okai 等[2]人發現了JAKMIP1 在肺癌組織中存在異常高表達。JAKMIP1 RNA 在不同單細胞中的特異性表達情況[3]見圖1。為探究JAKMIP1 與腫瘤的潛在關系，本文就其表達、功能及相關機制作一簡述。

圖1 JAKMIP1 RNA 在不同單細胞中的特異性表達情況

1 JAKMIP 1調節細胞信號通路

1.1 調控JAK-STAT 通路

現有研究證實，JAKMIP1 通過其C 端結構域與TYK2[4-5]和JAK1[4]相互作用，參與了JAK-STAT 的信號通路。Steindler 等[4]人驗證了JAKMIP1 能與TYK2、JAK1 免疫共沉淀，并且證實了JAKMIP1 的過表達干擾了受高IFN 劑量調控的JAK-STAT 信號通路介導的轉錄翻譯。

1.2 調控Wnt/β-catenin 通路

Okai 等[2]人證實了JAKMIP1 在肺癌組織中存在特異性高表達，進而促進β-Catenin 異常積累、激活Wnt 通路。同時，JAKMIP1 的高表達可抑制細胞G1期生長檢查點，并促進癌細胞從G1 期至S 期的過渡，進而促進癌細胞的增殖。

2 JAKMIP 1的微管調節作用

2.1 負性調節細胞毒性

JAKMIP1 在幼稚T 細胞中不表達，在幼稚T 細胞向記憶T 細胞轉化的過程中可檢測到JAKMIP1表達的增多[6]，并在T 細胞受體（T Cell Reactor，TCR）被刺激后誘導表達。Libri 等[6]人證實了全長JAKMIP1 表達的增加不會擾亂內源正常水平的細胞毒性，但是JAKMIP1 N 端區域截斷的異位表達可顯著降低T 細胞的細胞毒性。研究表明，JAKMIP 可以促進分泌顆粒定向移動，其通過與janus-1 結合而錨定到微管上，可使物質沿微管向+ 端運輸。異常的JAKMIP1 表達可能會限制微管對溶酶體分泌物或溶質顆粒的運輸，負性調節T 細胞的毒性[7]。

2.2 與GBABBRs 相互作用

Couve 等[7]人在體外實驗中證實了JAKMIP-1與GABABRs 在初級神經元中共定位并有強相互作用，發現在大腦皮質和海馬區神經元中JAKMIP1 的表達減少導致了GABABRs 的異常積累，提示了JAKMIP1在GABABRs 調節中的潛在作用。

2.3 影響皮質神經元及行為認知

JAKMIP-1 的正常表達有助于神經元擴展軸突、產生樹突分枝、建立新突觸[8]。JAKMIP1 可與突觸后成分FMRP、PABPC1 和DDX5 結合形成mRNP 顆粒，而后與核糖體結合直接調控NMDAR 的突觸表達，或通過PSD95 和shank2 間接調控離子通道受體NMDAR、AMPAR，進而使神經元興奮[9]。JAKMIP1功能的喪失減少了支架蛋白PSD95 和shank2 以及NMDA 受體亞基的突觸表達，抑制了突觸后成分的興奮性，并影響突觸功能[9-10]。JAKMIP1 在孤獨癥譜系 障 礙（Autistic Spectrum Disorder，ASD）、脆 性X綜合征和15q 重復綜合征的患者中有差異表達[11-12]。通過對JAKMIP1 敲除小鼠相關行為的研究，發現JAKMIP1 缺失在突觸發育過程中對神經元調節失調，影響谷氨酰胺NMDAR 信號，并導致小鼠出現焦慮、沖動減少、社會缺陷、刻板活動等ASD 相關行為[9]。Nishimura 等[13]人觀察到JAKMIP1 在與自閉癥相關的兩種遺傳條件下發生了異常減少的表達改變。此外，JAKMIP1 還可能是導致神經退行性疾病、視網膜疾病甚至克羅恩病的重要因素[14]。JAKMIP1 對突觸的作用機制[9]見圖2。

圖2 JAKMIP1 對突觸的作用機制示意圖

3 JAKMIP 1參與甲基化

JAKMIP1 在腫瘤樣本中高度表達，促進了腫瘤細胞的增殖[6]。在位點特異性和DNA 甲基化差異修飾區分析中發現，JAKMIP1-DMR 中存在甲基化印跡差異，證實了JAKMIP1 參與調控DNA 的甲基化，可能與癌前基因異常甲基化相關[15]。

4 小結與展望

JAKMIP1 作為近年來新發現的腫瘤相關蛋白，在相關研究中展現出JAK 等信號通路調節和微管功能調控等作用。在信號通路調控方面，JAKMIP-1 可參與Wnt/β-catenin 通路激活，還能與TYK2、JAK1相互作用參與JAK-STAT 通路調控。同時，JAKMIP1通過調節微管組織實現多種生物學功能，如降低T 細胞毒性、調控GABABR、保障突觸正常發育等。此外，JAKMIP1 在腫瘤組織中高度表達，從而促進腫瘤的發生。以上研究揭示了JAKMIP1 在促進腫瘤發生和皮質神經元調節中承擔的重要作用，鑒于其在神經膠質細胞中高度表達，我們推測JAKMIP1 可能與神經膠質瘤的發生密切相關，但JAKMIP1 是否是神經膠質瘤的影響因子以及在神經膠質瘤發生中的作用機制尚有待于進一步闡明，如JAKMIP1 調控的靶基因有哪些、其異常表達影響了哪些miRNA、與腫瘤微環境變化的關系等。因此，JAKMIP1 的功能和分子機制仍需進一步研究，這可能是解開腫瘤發生與增殖領域的重要突破口。