黃芪桂枝五物湯加減治療化療后手足綜合征大鼠的機制及療效研究※

李通捷,周玉球,蘇永玉

(廣西壯族自治區梧州市中醫醫院,廣西 梧州 543002)

腫瘤患者長期接受細胞毒性化療藥物治療后會出現一種特異性皮膚綜合征,即手足綜合征(hand-foot syndrome,HFS)。本病臨床表現主要為手部及足部感覺異常,出現色素沉著、紅斑、腫脹等情況,嚴重者則會出現指(趾)甲脫落、潰瘍等并發癥,嚴重威脅患者正常社會生活及后續抗腫瘤治療[1-2]。目前,臨床尚未完全明確HFS的發病原因,卡培他濱、氟尿嘧啶、阿霉素脂質體、阿糖胞苷等化療藥物均會導致不同程度的HFS發生,部分患者因化療過程中出現嚴重HFS而減少藥物劑量甚至停止化療,繼而降低治療效果[3-4]。西醫臨床治療多采用甲鈷銨、維生素B6減輕毒素反應,但療效不甚滿意[5]。中醫將HFS歸屬于“血痹”范疇。黃芪桂枝五物湯首見于?金匱要略?,由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗5味藥物組成,具有益氣溫經、和營通痹的功效,主治血痹證[6]。研究表明,黃芪桂枝五物湯熏洗治療化療后周圍神經毒性療效確切,可促進血液循環及神經恢復[7]。本研究主要探討黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠的機制及療效,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 實驗動物 選取SD大鼠[由廣州中醫藥大學實驗動物中心提供,動物許可證號:SCXK(粵)2018-0021]140只,鼠齡1～3 d,平均體質量(219.65±11.07)g,其中120只采用卡培他濱誘導構建HFS大鼠模型。將120只HFS模型大鼠隨機分為模型組、中藥低劑量組、中藥高劑量組;將20只正常大鼠作為對照組。所有大鼠均于自然光照、室溫(23.14±1.16)℃、相對濕度(55.23±5.61)%、12 h明暗周期的環境中飼養,自由飲食。本研究經廣州中醫藥大學動物實驗倫理委員會批準(倫理審批號:2019-0019)。

1.2 實驗藥物 黃芪桂枝五物湯(藥物組成:黃芪15 g,桂枝9 g,白芍9 g,生姜18 g,大棗3枚),中藥飲片由梧州市中醫醫院提供,經水煎煮后濃縮處理,含生藥量3 g/m L,4℃保存備用。

2 實驗方法

2.1 HFS模型制備 參考卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司,國藥準字H20073024,0.5 g)的人體臨床劑量(1 250 mg/m2),對120只SD大鼠進行卡培他濱灌胃給藥,約200 mg/kg(6.3倍于人體理論劑量,8倍于臨床常用劑量),每日兩次,連續給藥7 d,間隔3 d,10 d為1個周期,給藥兩個周期。

2.2 各分組給藥方法 從卡培他濱誘導第1日至誘導結束,中藥低劑量組按16.3 g/(kg?d)進行黃芪桂枝五物湯灌胃,3倍于臨床用量;高劑量組按65 g/(kg?d)進行黃芪桂枝五物湯灌胃,12倍于臨床用量;對照組和模型組按10 g/(kg?d)進行蒸餾水灌胃。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①HFS陽性發生率。實驗過程中,若大鼠足跖部出現紅斑、脫屑、腫脹、角質層增厚等體征,則判定為HFS陽性[8]。②HFS毒性分級情況。0度:手足未出現不良癥狀。Ⅰ度:手足麻木,感覺遲鈍,未出現紅斑、腫脹等體征。Ⅱ度:手足出現紅斑、腫脹等體征,且伴有疼痛反應。Ⅲ度:手足出現濕性脫屑、潰瘍、水皰、疼痛[9]。

3.2 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗;計數資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 結果 模型組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率分別為85.00%(34/40)、50.00%(20/40),高于對照組的0(0/40)、0(0/40),差異均有統計學意義(P＜0.05)。中藥高劑量組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率分別為20.00%(8/40)、2.50%(1/40),低于中藥低劑量組的52.50%(21/40)、15.00%(6/40),差異均有統計學意義(P＜0.05)。中藥高、低劑量組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率均低于模型組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 各組大鼠HFS發生率及毒性分級情況比較

4 討論

目前,臨床治療惡性腫瘤以化療為主,通過破壞腫瘤細胞結構進而抑制其增殖,加速其凋亡進度,但化療藥物同樣會對正常細胞組織造成損害,導致患者發生嘔吐、疼痛等不良反應。卡培他濱具有較好的抗腫瘤效果,是目前臨床常用的化療藥物之一,但該藥具備神經毒性,導致患者出現HFS[10]。HFS是一種會導致患者出現手足麻木、刺痛、遲鈍、色素沉著的進行性加重皮膚毒性反應,嚴重者會出現紅斑、皸裂、硬結樣水皰等癥狀[11-12]。相關研究表明,HFS的嚴重程度與卡培他濱使用劑量呈正相關[13]。與血液毒性、骨髓抑制等常見不良反應相比,HFS雖然不會危及患者生命,但其嚴重影響患者的日常生活,甚至導致部分患者放棄化療。因此,防治HFS對于化療的有序開展有重要意義。

HFS的主要病理表現為皮膚水腫、角質細胞凋亡、基底角質細胞空泡和變性、皮膚血管周圍淋巴細胞浸潤等[14]。HFS的發病機制尚未完全明確,結合其病理表現及相關文獻,分析其機制可能如下:存在環氧合酶-2(COX-2)的過度表達;胸苷磷酸化酶高表達或二氫嘧啶脫氫酶低表達,導致化療藥物在體內蓄積;手、足外分泌腺豐富,而化療藥物依靠外分泌腺(汗腺)排泄[15-16]。目前,西醫尚無針對HFS的規范治療方法,臨床治療多采用甲鈷銨、維生素B6、COX-2特異性抑制劑等減輕HFS癥狀,但效果較差。相關研究表明,中醫藥能有效減輕放化療不良反應,提升患者生活質量[17-18]。

中醫無HFS的病名記載,根據HFS的臨床表現,可將其歸于中醫“血痹”范疇。張仲景在?金匱要略?血痹虛勞病脈證并治?中指出:“血痹,陰陽俱微,寸口關上微,尺中小緊,外證身體不仁,如風痹狀,黃芪桂枝五物湯主之。”黃芪桂枝湯由黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗組成,方中黃芪具有溫氣升陽、鼓舞衛氣、通行血脈的功效,為君藥;桂枝通陽化氣,固表不留邪,白芍養血除痹,與桂枝相輔相成,調和表里,通氣益血,共為臣藥;生姜散寒益氣,與桂枝相伍,通陽行痹;大棗為使藥,益血健脾,集黃芪、白芍之功,配生姜之力,調和諸藥[19-21]。萬福銘等[22]及劉佳維等[23]研究均表明,黃芪、桂枝、白芍能有效擴張血管,增加冠狀動脈流量,抑制血小板聚集,顯著改善神經末梢缺血、缺氧狀態,發揮修復損傷神經、促進血液循環的作用。龔時夏等[24]指出大腸癌患者接受奧沙利鉑聯合卡培他濱化療后出現的HFS臨床表現與“血痹”癥狀相似,蓋因患者服藥后脾胃損傷、氣血生化乏源,加之持續使用化療藥物會進一步損傷陽氣,氣為血之帥,血為氣之母,故患者血運不暢,不通則痛,故選用黃芪桂枝五物湯加減治療。

本研究結果顯示,模型組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率均高于對照組(P＜0.05),中藥高劑量組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率均低于中藥低劑量組(P＜0.05),中藥高、低劑量組HFS發生率、Ⅱ度及以上HFS發生率均低于模型組(P＜0.05),表明黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠療效顯著,可有效降低化療后大鼠HFS的發生率,降低HFS毒性分級,減輕病情嚴重程度,臨床上可參考本研究結果對化療后HFS進行防治。

綜上所述,黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS大鼠療效顯著,能有效降低HFS發生率及毒性分級情況,對臨床應用黃芪桂枝五物湯加減治療化療后HFS有一定的參考價值。目前,針對HFS尚缺乏多中心、大樣本的臨床研究,對本病的發病機制及療效評價標準尚缺乏統一標準。在今后的臨床工作中,需著力開展多中心、大樣本的中醫藥防治HFS的研究,構建HFS治療規范及療效評定標準,為實現中醫診療規范化做出努力。