中樞性性早熟女童維生素D 水平分析

張萌，楊利琦

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，安徽 合肥 230032；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，安徽 合肥 230601）

女童性早熟以中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）多見，受體內(nèi)性激素影響，CPP 患兒體格增長過早加速，骨骺融合提前，致使成年終身高受損、月經(jīng)初潮提前，甚至出現(xiàn)一定的心理問題[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示[2]，我國兒童CPP 患病率為0.43%，女孩為0.48%。CPP 的發(fā)生機制尚不明確。維生素D是一種脂溶性維生素，對兒童生長發(fā)育有至關(guān)重要的作用，近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CPP 女童的維生素D 水平普遍較低，維生素D 參與調(diào)節(jié)女性乳腺發(fā)育及月經(jīng)初潮，與CPP 的發(fā)生有關(guān)，但無法確定其閾值[3]；也有研究認(rèn)為兩者無相關(guān)性[4]。目前維生素D 水平與CPP 風(fēng)險之間關(guān)系的研究尚無定論。為此，本研究主要分析中樞性性早熟女童維生素D 營養(yǎng)狀況，探究其與CPP 女童生長發(fā)育指標(biāo)的相關(guān)性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年11 月-2021 年11 月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科診斷為CPP 的202例女童為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中樞性性早熟診斷與治療共識（2015）》診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者有先天性畸形或疾病，合并嚴(yán)重肝腎、顱內(nèi)腫瘤或甲狀腺疾病（主要是通過詢問患兒疾病史、家族史，觀察患兒面容、神情等）；既往接受過激素類藥物或影響性腺軸的藥物治療，近期服用過維生素D 等相關(guān)藥物；臨床資料不完整。所納入研究對象年齡5～10 歲，平均年齡（8.29±0.85）歲，身高110～155 cm，平均身高（134.56±8.03）cm；體重17.8～52.8 kg，平均體重（31.83±7.41）kg；BMI 11.71～24.24 kg/m2，平均BMI（17.36±2.50）kg/m2。根據(jù)25-（OH）D3水平分為25-（OH）D3充足組（38 例）、不足組（81 例）、缺乏組（83 例）。

1.2 方法 統(tǒng)計所有入組研究對象的日期、年齡、身高、體重及第二性征發(fā)育水平；空腹血糖、空腹胰島素、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、25-（OH）D3、促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、性激素激發(fā)試驗（戈那瑞林2.5 μg/kg，最大100 μg 注射后30、60、90 min 檢測并取LH、FSH 峰值）等檢驗結(jié)果；左手正位X 線片，用G-P 圖譜法測算骨齡；根據(jù)相關(guān)資料，計算體質(zhì)指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、LHmax/FSHmax；通過超聲檢查評估女童子宮、卵巢容積大小（長×寬×厚×0.523），若兩側(cè)卵巢發(fā)育不對稱，取平均值；垂體MRI 檢查排除顱內(nèi)占位性病變。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 25-（OH）D3缺乏定義為25-（OH）D3低于20 ng/ml、不足為21～29 ng/ml、充足為30 ng/ml以上[5]。BMI=體重（kg）/身高的平方（m2），BMI≥同年齡、同性別第95 百分位數(shù)為肥胖，≥第85 百分位數(shù)為超重[6]。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（pmol/L）/（22.5×6.965），HOMA-IR＞3.0 為胰島素抵抗[7]。

1.4 觀察指標(biāo) 描述CPP 女童25-（OH）D3水平分布，比較不同骨齡-年齡、BMI、檢測季節(jié)、乳房Tanner 分期及HOMA-IR 的CPP 女童的25-（OH）D3水平，比較不同25-（OH）D3水平間LH、LHmax、LHmax/FSHmax、骨齡-年齡、卵巢容積、子宮容積差異，進一步分析CPP 女童BMI、HOMA-IR、TC、TG、IGF-1、FT4、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮、卵巢容積、骨齡-年齡與25-（OH）D3水平的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計軟件IBM SPSS Statistics 25.0 對所有數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（）表示，檢驗方差齊性，組間比較采用方差分析/非參數(shù)秩和檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用[M（P25，P75）]描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗；兩變量相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CPP 女童25-（OH）D3營養(yǎng)狀況分布 CPP 女童25-（OH）D3總體水平為21.71（17.61，27.52）ng/ml，處于不足階段，其中CPP 女童25-（OH）D3水平分布見表1。

表1 CPP 女童25-（OH）D3 營養(yǎng)狀況分布[M（P25，P75）]

2.2 影響CPP 女童25-（OH）D3水平的單因素分析不同BMI、檢測季節(jié)、乳房Tanner 分期及HOMA-IR的CPP 患兒25-（OH）D3分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同骨齡-年齡的CPP 患兒25-（OH）D3分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。以BMI 分組中肥胖與正常、超重間25-（OH）D3水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.402、7.694，P＜0.05）；春季與夏季、秋季間25-（OH）D3水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.877、22.078，P＜0.05）。

表2 影響CPP 女童25-（OH）D3 水平的單因素分析[n（%）]

2.3 不同血清25-（OH）D3水平女童性發(fā)育指標(biāo)比較25-（OH）D3缺乏組LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積均高于充足組，LHmax、LHmax/FSHmax、骨齡-年齡、卵巢容積、子宮容積高于不足組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3 組FSH、FSHmax、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性發(fā)育指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

表3 不同血清25-（OH）D3 水平女童性發(fā)育指標(biāo)比較[，M（P25，P75）]

注：與充足組比較，aP＜0.05；與不足組比較，bP＜0.05；與充足組和不足組比較，cP＜0.05

2.4 各指標(biāo)與血清25-（OH）D3水平相關(guān)性分析CPP女童 BMI、HOMA -IR、IGF -1、LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積、骨齡-年齡與25-（OH）D3水平呈負(fù)相關(guān)，25-（OH）D3水平呈正相關(guān)，見表4。

表4 各指標(biāo)與血清25-（OH）D3 水平相關(guān)性分析

3 討論

維生素D 是維持兒童生長發(fā)育和健康必不可少的一種固醇類衍生物，在肝臟中通過各種羥化酶的作用代謝后以25-（OH）D3為主要循環(huán)形式，多通過與維生素D 受體（VDR）結(jié)合參與骨代謝等多種生理過程，也與免疫功能、肥胖、胰島素抵抗、心血管疾病、情緒、癌癥、性發(fā)育等有關(guān)[8，9]。研究顯示[10，11]，CPP 患兒存在維生素D 缺乏，經(jīng)促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）治療后能改善其維生素D 水平，且GnRHa 聯(lián)合維生素D 與單用GnRHa 治療CPP相比，能夠有效增強療效。本研究結(jié)果顯示，在CPP患兒中，25-（OH）D3營養(yǎng)分布狀況不一，發(fā)育進程較晚者25-（OH）D3缺乏率更高，進一步對不同25-（OH）D3水平亞組的性發(fā)育指標(biāo)分析，25-（OH）D3缺乏組的LHmax、LHmax/FSHmax、子宮容積高于充足和不足組，LH 水平高于充足組，卵巢容積、骨齡-年齡高于不足組，且25-（OH）D3水平與LH、LHmax、LHmax/FSHmax、子宮、卵巢容積、骨齡-年齡呈負(fù)相關(guān)，這表明25-（OH）D3可能影響了下丘腦-垂體-性腺軸的啟動，從而介導(dǎo)CPP 的進展，且這種影響與25-（OH）D3減低的程度有一定關(guān)系，但具體機制仍需要進一步探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，在CPP 女孩中，不同BMI、HOMA-IR 患兒25-（OH）D3水平不同，肥胖、胰島素抵抗患兒發(fā)生25-（OH）D3缺乏概率更高，BMI、HOMA-IR 均與25-（OH）D3呈負(fù)相關(guān)，且不同季節(jié)檢測25-（OH）D3水平亦有差異，與既往研究一致[12-14]。分析其原因可能為肥胖患兒戶外活動量少，尤其在冬季，日照時間相對縮短，紫外線強度減弱，皮膚合成維生素D 減少；長期飲食不規(guī)律、偏食、營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不合理，攝入富含維生素D 食物少；另外，由于大量25-（OH）D3蓄積于增加的脂肪組織中，其用于體內(nèi)代謝及其他功能的生物活性的發(fā)揮受限，而25-（OH）D3缺乏通過影響脂肪細(xì)胞的合成與分解，反過來促進超重、肥胖的發(fā)生[15]。故CPP 的肥胖女童不僅要控制飲食、增加戶外運動，控制體重，還要注意維生素D 的補充，在關(guān)注性發(fā)育指標(biāo)的同時加強對BMI、血糖、胰島素代謝及25-（OH）D3的監(jiān)測。

肥胖與性早熟密切相關(guān)[16，17]，超重和肥胖兒童的青春期提前可能與瘦素水平升高和脂聯(lián)素水平降低有關(guān)，后者能刺激性激素的產(chǎn)生。脂肪組織的增加會導(dǎo)致胰島素抵抗，從而降低性激素結(jié)合蛋白的濃度，提高性激素生物利用率[18，19]。然而兩者之間作用機制尚無定論，結(jié)合本研究中維生素D 與性發(fā)育指標(biāo)及BMI、HOMA-IR 均呈負(fù)相關(guān)，初步推測維生素D 可能是肥胖與CPP 之間共同的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)樞紐，但具體作用通路今后還需要更深入的探討。

兒童進入青春期后體內(nèi)激素水平發(fā)生了巨大的變化，生長速度過快，對維生素D 的生理需求量大而供給明顯滯后，導(dǎo)致維生素D 水平隨年齡增長呈下降趨勢[20]。在本研究中，Tanner 分期階段越高者發(fā)生25-（OH）D3缺乏概率更高，與上述結(jié)論具有一致性。考慮女童在雌激素作用下，體脂含量增加，儲存維生素D 增多，血液中25-（OH）D3濃度相對減低[21]。而對于兒童維生素D 的補充時機及劑量，建議新生兒出生后數(shù)日即開始補充維生素D，從嬰兒期到青春期需要補充量至少為400 U/d[22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，25-（OH）D3與IGF-1 呈負(fù)相關(guān)，與崔海靜等[23]研究結(jié)果一致。國外亦有研究提出[24]，IGF-1 是預(yù)測6～8 歲女孩發(fā)生CPP 的獨立危險因素。而25-（OH）D3是否能通過促進下丘腦-垂體-性腺軸的啟動調(diào)控青春期的開始和進展，從而影響IGF-1 水平，還需要進一步的臨床及實驗研究。此外，項晶晶等[25]發(fā)現(xiàn)，在70 例特發(fā)性中樞性性早熟女童中，25-（OH）D3低表達，F(xiàn)T4高表達，兩者呈負(fù)相關(guān)；另一項納入69 例特發(fā)性中樞性性早熟女童的研究則認(rèn)為，兩者無顯著相關(guān)性[26]。上述結(jié)論皆與本研究結(jié)果不符，可能與研究納入病例數(shù)及檢測方法不同有關(guān)，也可能存在其他混雜因素，兩者之間的關(guān)系及機制還需進一步探索。

綜上所述，CPP 女童25-（OH）D3整體不足，且與BMI、HOMA-IR、IGF-1、FT4相關(guān)，25-（OH）D3水平不同程度的降低可能與CPP 的進展有關(guān)。對患有CPP 的女童，今后在使用藥物抑制性發(fā)育的同時也要注意監(jiān)測25-（OH）D3等變化特征，及時補充維生素D，以利于臨床上疾病進展的判斷及治療，改善預(yù)后。