枸櫞酸托法替布聯合甲氨蝶呤治療老年類風濕關節炎的效果

王銀娥

(蘇州大學附屬常州老年病醫院(常州第七人民醫院)，江蘇 常州 213001)

類風濕關節炎(RA)是一種系統性自身免疫疾病，好發于中老年人，早期患者會出現單個或多個手指、足趾關節對稱性腫痛，其中以近端指間關節、掌間關節、腕關節及足關節較為常見，如不及時治療可導致關節畸形，關節功能喪失，嚴重損害患者的生活質量〔1〕。甲氨蝶呤是治療RA的基礎用藥，可減弱細胞內二氫葉酸還原酶活性，使胸腺嘧啶嘌呤合成受抑、中性粒細胞的趨化作用減弱，從而抑制促炎因子的釋放，改善關節損傷〔2〕。但部分RA患者病情較重，單一用藥短期的治療效果不佳，且長期使用甲氨蝶呤會引起患者肝功能異常、骨髓抑制及胃腸道反應。因此，需聯合其他治療方法強化甲氨蝶呤的治療效果。枸櫞酸托法替布是一種兩面神激酶(JAK)通路抑制劑，通過抑制JAK的磷酸化，抑制信號傳導及轉錄激活蛋白(STAT)磷酸化，可使下游炎癥細胞因子合成減少，達到減輕患者炎癥反應的目的，進而抑制滑膜因炎性刺激持續增厚，改善病情〔3〕。由此，考慮枸櫞酸托法替布可提升甲氨蝶呤治療老年RA的治療效果。本研究旨在探討甲氨蝶呤、枸櫞酸托法替布聯用治療老年RA的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年1月至2021年12月蘇州大學附屬常州老年病醫院80例老年RA患者，以隨機數字表法分為兩組各40例。對照組女31例，男9例；年齡61～71歲，平均(65.82±1.23)歲；病程3～10年，平均(5.26±0.73)年。觀察組女29例，男11例；年齡61～72歲，平均(66.32±1.38)歲；病程2～11年，平均(5.22±0.72)年。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可對比性。患者簽署知情同意書。納入標準：①RA符合《2018中國類風濕關節炎診療指南》〔4〕中的診斷標準，且經體格檢查、影像學檢查證實；②入院前未接受相關康復治療，如推拿、牽引及針灸等；③患者情緒穩定，依從性良好，可配合本次研究；④四肢健全可進行康復訓練。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全或重要臟器損傷；②患有神經病變和其他疼痛性疾病；③入院前4 w內服用過慢作用抗風濕藥物；④合并惡性腫瘤或全身感染性疾病；⑤合并重度貧血或白細胞、血小板減少。

1.2治療方法 所有患者行疾病知識教育、行為輔助治療、抗感染治療、感染控制及并發癥干預，督促患者注意減輕勞動強度，戒煙戒酒，配合功能性鍛煉。對照組應用甲氨蝶呤治療：口服甲氨蝶呤片(湖南正清制藥有限公司，國藥準字H19983205，規格：2.5 mg/片)，10 mg/次，1次/w，連續治療3個月。觀察組在對照組基礎上應用枸櫞酸托法替布治療：口服枸櫞酸托法替布片，廠家：正大天晴藥業集團南京順欣制藥，國藥準字：H20193281，規格5 mg/片，5 mg/次，2次/d，連續治療3個月。

1.3觀察指標及評價標準 (1)疼痛程度：采用視覺模擬評分(VAS)〔5〕評估兩組治療前，治療1、2、3個月時的疼痛程度，該表Cronbach α為0.763，評分0～10分，0分：完全無痛；10分：劇烈疼痛，無法忍受，得分越高表示疼痛越嚴重。(2)炎癥因子：于治療前后，取患者靜脈血5 ml，常規取血清，以酶聯免疫吸附試驗檢測血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6水平，試劑盒購自上海慧穎生物科技有限公司。(3)癥狀體征：于治療前后，記錄患者關節壓痛數、關節腫脹數及晨僵時間。(4)Oswestry功能障礙指數(ODI)〔6〕及健康評估問卷(HAQ)〔7〕評分，①ODI：Cronbach α為0.859，包括疼強度、自理能力、步行等10項問題，每項分值為0～5分，分值越高表示明顯功能障礙越明顯，計分方法為實際得分/50(最高得分)×100%，得分越高表示關節功能障礙越嚴重。②HAQ：Cronbach α為0.785，包括自己能否穿衣、梳頭、洗盆浴等20個問題，無困難計0分，有些困難計1分，很困難計2分，不能做計3分，總分0～60分，總分越高表明患者關節功能越差。(5)不良反應：記錄治療期間不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、白細胞數下降、上呼吸道感染、肝酶異常升高等。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、重復度量方差分析及χ2檢驗。

2 結 果

2.1治療前后兩組疼痛程度比較 治療1、2、3個月時，兩組VAS均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 兩組不同時間VAS比較分，n=40)

2.2治療前后兩組炎癥因子水平比較 治療3個月，兩組炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.3治療前后兩組癥狀體征比較 治療3個月，兩組關節壓痛數、關節腫脹數均較治療前減少，晨僵時間降低，且與對照組比較，觀察組關節壓痛數、關節腫脹數更少，晨僵時間更短(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.4治療前后兩組ODI及 HAQ評分比較 治療3個月，兩組ODI、HAQ均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，P<0.001)。見表2。

2.5兩組不良反應比較 治療期間，觀察組不良反應發生率〔7例(17.50%)；惡心嘔吐2例(5.0%)、白細胞數下降2例(5.0%)、上呼吸道感染1例(2.5%)、肝酶異常升高2例(5.0%)〕與對照組〔5例(12.50%)；惡心嘔吐1例(2.5%)、白細胞數下降2例(5.0%)、肝酶異常升高2例(5.0%)〕差異無統計學意義(χ2=0.392,P=0.531)。

表2 治療前后兩組炎癥因子、癥狀體征、ODI及HAQ評分比較

3 討 論

RA發病機制迄今尚未完全明確，現一般認為機體免疫系統異常激活會導致大量不良免疫細胞在體內增殖，引起免疫失衡，促使促炎因子大量釋放，誘發炎癥反應，最終導致機體器官炎癥和損傷，誘發RA〔8〕。當前，臨床常用甲氨蝶呤治療RA，可干擾細胞內葉酸合成，阻礙細胞內DNA和RNA的合成，具有免疫抑制和抗炎效果〔9〕。但因部分患者病情較重，單一應用甲氨蝶呤的療效不足，需聯合其他治療方法以提高治療獲益。枸櫞酸托法替布能阻止STAT磷酸化，對多種炎癥細胞因子的合成和分泌均有一定阻斷作用，具有良好的抗炎效果〔10〕。

甲氨蝶呤為臨床常用的抗風濕藥物，具有抑制二氫葉酸還原酶活性作用，從而抑制尿嘧啶轉化為胸腺嘧啶，阻止炎癥細胞遺傳因子DNA的合成，從而減少hs-CRP、TNF-α及IL-6的分泌，緩解患者關節炎癥反應，減輕其疼痛程度〔11〕。此外，甲氨蝶呤可干擾細胞對葉酸的利用，影響細胞嘌呤和嘧啶代謝，造成炎癥細胞代謝受阻，從而減輕機體炎癥反映〔12〕。枸櫞酸托法替布中的托法替布能選擇抑制JAK3，可阻斷JAKs介導的一系列細胞因子信號通路，對異常免疫信號的傳導有阻礙作用，多途徑抑制多個促炎癥細胞因子的產生及效應，阻斷炎癥的級聯放大反應，從而有效緩解患者疼痛〔13，14〕。

本研究結果還表明枸櫞酸托法替布聯合甲氨蝶呤可改善RA患者癥狀體征及關節功能。分析原因，甲氨蝶呤聯合枸櫞酸托法替布治療可減輕患者炎癥反應，縮短慢性炎癥存在時間，減少由炎癥刺激反應所導致滑膜逐漸增厚、纖維化及不可逆骨質破壞的發生，從而改善關節功能〔15〕。枸櫞酸托法替布對機體刺激性小，對其他酪氨酸激酶抑制作用微弱，不良反應發生范圍小。