七氟烷、異丙酚分別結(jié)合瑞芬太尼麻醉對(duì)顱腦創(chuàng)傷開(kāi)顱手術(shù)患者血清UCH-L1及MBP表達(dá)的影響

范華榮 陳曉燕 黃永軍

(濱州市第二人民醫(yī)院，山東 濱州 256800)

開(kāi)顱手術(shù)主要用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種神經(jīng)外科手術(shù)方法，具有操作復(fù)雜、吻合難度大同時(shí)手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)等特點(diǎn)，傳統(tǒng)觀(guān)念認(rèn)為開(kāi)顱手術(shù)后患者不會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈疼痛感，但在既往研究中表明，國(guó)內(nèi)開(kāi)顱手術(shù)患者46%～78%患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后疼痛〔1，2〕。術(shù)后疼痛可引發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致患者體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌功能異常，分泌過(guò)多的應(yīng)激激素從而造成腦組織供養(yǎng)供血不足，產(chǎn)生應(yīng)激性腦損傷，影響手術(shù)的進(jìn)程和患者術(shù)后認(rèn)知功能改變〔1，2〕。同時(shí)手術(shù)過(guò)程中的氣管插管、拔管等易使患者出現(xiàn)心律失常、血壓升高等癥狀，影響血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定〔3，4〕。因此選擇適當(dāng)?shù)穆樽矸桨福芊€(wěn)定患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)抑制術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后的炎癥反應(yīng)，改善認(rèn)知功能。丙泊酚是一類(lèi)烷基酸類(lèi)的短效靜脈麻醉藥，靜注后迅速分布于全身，短時(shí)間內(nèi)可產(chǎn)生睡眠狀態(tài)，進(jìn)入麻醉迅速、平穩(wěn)，同時(shí)不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)〔5，6〕。MBP能夠穩(wěn)定中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘結(jié)構(gòu)及功能，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)，血腦屏障受損，髓鞘堿性蛋白(MBP)會(huì)因此進(jìn)入血液，血清MBP水平急劇增加〔7〕。泛素羧基末端水解酶(UCH)-L1在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，研究表明其與顱腦損傷引起的血腦屏障受損程度有關(guān)，同時(shí)升高的幅度與腦損傷的程度呈正相關(guān)〔8〕。而丙泊酚能夠降低腦損傷患者的腦組織氧代謝及顱內(nèi)壓。本研究旨在探討七氟烷、異丙酚分別結(jié)合瑞芬太尼麻醉對(duì)顱腦創(chuàng)傷開(kāi)顱手術(shù)患者血清UCH-L1及MBP表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月至2020年4月于濱州市第二人民醫(yī)院行開(kāi)顱手術(shù)的神經(jīng)外科患者150例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組各75例，對(duì)照組予以七氟烷聯(lián)合瑞芬太尼麻醉，觀(guān)察組給予丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼麻醉。兩組性別、平均年齡、格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評(píng)分、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)、平均身高、平均體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。所有患者及其家屬知情并且簽署知情同意書(shū)，本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)ASA〔9〕分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(2)患者顱腦外傷需要進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)；(3)均為第一次進(jìn)行顱腦手術(shù)；(4)無(wú)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)等重大疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者呼吸抑制，心動(dòng)緩慢；(2)術(shù)前肝腎功能異常；(3)藥物過(guò)敏史；(4)孕婦或哺乳期婦女；(5)高血壓史。

1.3研究方法 患者術(shù)前均不予以用藥。進(jìn)入手術(shù)室后，開(kāi)放外周靜脈，監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓、心率。兩組均予以常規(guī)麻醉，靜泵注射瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，規(guī)格：1 mg)3～4 ng/ml，順阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869，規(guī)格：10 mg)0.15 mg/kg和靜脈注射咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990027，規(guī)格：5 ml∶5 mg)0.05 mg/kg。對(duì)照組在常規(guī)麻醉的基礎(chǔ)上吸入7%七氟烷(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070172，規(guī)格：120 ml)。麻醉維持采用0.75～1.25倍肺泡最低有效濃度七氟烷、瑞芬太尼3～5 ng/ml和順阿曲庫(kù)銨0.075 mg/(kg·h)。觀(guān)察組在常規(guī)麻醉基礎(chǔ)上注射丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010368，規(guī)格：10 ml∶0.1 g)3～4 μg/ml。麻醉維持采用丙泊酚3～5 μg/ml、瑞芬太尼3 ～5 ng/ml及順阿曲庫(kù)銨0.075 mg/(kg·h)。密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。開(kāi)顱手術(shù)結(jié)束即停止輸注全部麻醉藥品。

1.4麻醉效果 觀(guān)察并記錄兩組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間及術(shù)中、術(shù)后的不良反應(yīng)，術(shù)中不良反應(yīng)主要為高血壓(血壓高于麻醉前20%或血壓≥160/95 mmHg)、腦水腫及低血壓(血壓低于麻醉前20%或收縮壓低于80 mmHg)，術(shù)后不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、寒戰(zhàn)、抽搐等。

1.5血流動(dòng)力學(xué) 分別于麻醉前(T0)、氣管插管時(shí)(T1)、去骨瓣時(shí)(T2)、麻醉維持時(shí)(T3)、手術(shù)結(jié)束時(shí)(T4)、拔管時(shí)(T5)5個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)兩組舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、心率(HR)，數(shù)據(jù)變化幅度越小說(shuō)明藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響越小，越安全。

1.6應(yīng)激水平 分別于患者麻醉前及手術(shù)結(jié)束后，采用醫(yī)院檢驗(yàn)中心全自動(dòng)生化儀分別檢測(cè)兩組血漿皮質(zhì)醇、血糖、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)水平，嚴(yán)格按照儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.7炎癥因子 分別于兩組麻醉前、手術(shù)結(jié)束后抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子(TNF)-α，采用免疫透射比濁法測(cè)定血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)含量。TNF-α試劑盒購(gòu)自上海喬羽科技有限公司，CRP試劑盒購(gòu)于寧波德賽生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.8血清MBP、 UCH-L1水平 分別于患者麻醉前、手后抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，MBP試劑盒購(gòu)自麗珠生物科技有限公司，UCH-L1試劑盒來(lái)自美國(guó)R&D公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1麻醉效果評(píng)價(jià) 觀(guān)察組蘇醒時(shí)間、拔管時(shí)間術(shù)中及術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組麻醉效果比較

2.2血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià) 兩組T1～T4時(shí)刻DBP、SBP、HR均顯著低于T0(P<0.05)，T5時(shí)刻DBP、SBP、HR顯著高于T0(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.3應(yīng)激水平對(duì)比 麻醉前兩組間應(yīng)激水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，術(shù)后兩組血清皮質(zhì)醇、血糖、ACTH水平顯著高于麻醉前，且觀(guān)察組血清皮質(zhì)醇、血糖、ACTH水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.4炎癥因子比較 術(shù)前兩組hs-CRP、TNF-α水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，術(shù)后兩組hs-CRP、TNF-α水平明顯高于麻醉前，且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

2.5血清MBP、 UCH-L1水平比較 麻醉前兩組血清MBP、UCH-L1水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，術(shù)后兩組血清MBP、UCH-L1水平均明顯低于麻醉前，且觀(guān)察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表3 兩組血流動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)

表4 兩組應(yīng)激水平比較

表5 兩組炎癥因子水平及血清MBP、 UCH-L1水平比較

3 討 論

顱腦手術(shù)治療能夠快速解除顱內(nèi)高壓，避免二次損傷，改善腦細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝，是目前顱腦創(chuàng)傷的主要治療手段〔10〕。由于顱腦創(chuàng)傷的部位較為特殊，難度大且手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，在采用頭顱固定器及腦膜打開(kāi)時(shí)，常會(huì)引起強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體在受到強(qiáng)烈有害刺激后，血中促腎上腺皮質(zhì)激素迅速升高，分泌大量糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)〔11〕。手術(shù)過(guò)程中的氣管插管、拔管等也易引起患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此，選擇較為平穩(wěn)的麻醉藥物對(duì)顱腦手術(shù)極為重要，尤其是手術(shù)需涉及存在創(chuàng)傷性損傷的功能區(qū)。七氟烷和丙泊酚是神經(jīng)外科手術(shù)當(dāng)中的推薦麻醉藥物，在神經(jīng)外科臨床當(dāng)中應(yīng)用廣泛〔3〕。

丙泊酚，又可稱(chēng)異丙泊酚，具有起效快、不良反應(yīng)少和清楚迅速等優(yōu)勢(shì)，是臨床中使用率最高的短效靜脈麻醉藥。丙泊酚主要的作用位點(diǎn)是中樞的抑制性GABAA受體，既可以通過(guò)增強(qiáng)中樞抑制性神經(jīng)傳遞，也能抑制中樞興奮性神經(jīng)傳遞，從而發(fā)揮麻醉功能〔12，13〕。瑞芬太尼是一種μ受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，同時(shí)經(jīng)非特異酯酶代謝，在體內(nèi)清除快，因此作用時(shí)間短，麻醉后蘇醒時(shí)間較快，但也可出現(xiàn)呼吸抑制、骨骼肌強(qiáng)直、惡心嘔吐等不良反應(yīng)〔14〕。瑞芬太尼與異丙酚復(fù)合麻醉時(shí)，起效快、患者蘇醒時(shí)間短、不良反應(yīng)發(fā)生率低，也能抑制刺激性傷害引起的應(yīng)激反應(yīng)，效果顯著。臨床上已將丙泊酚與瑞芬太尼復(fù)合麻醉應(yīng)用于腹腔鏡手術(shù)、神經(jīng)外科手術(shù)中〔15，16〕。

UCH-L1是一種去泛素化酶，在腦組織中的含量豐富，有去泛素化、泛素連接酶以及穩(wěn)定單泛素的作用，其生理作用主要是清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，既往研究中認(rèn)為，UCH-L1在精神性疾病中含量增加，與帕金森病、亨廷頓舞蹈癥等有關(guān)，同時(shí)也是重度顱腦損傷標(biāo)志物的一種，其含量與腦損傷的程度呈正相關(guān)。顱腦損傷不僅使神經(jīng)細(xì)胞損傷，損壞血腦屏障，增加血腦屏障通透性，導(dǎo)致腦脊液、血清中表達(dá)增加〔17,18〕。MBP是一種由少突膠質(zhì)細(xì)胞合成的膜蛋白，帶有多種堿性氨基酸，能夠維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定，其形成的有髓神經(jīng)纖維連接著大腦中的不同區(qū)域，參與行為和認(rèn)知過(guò)程。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷或其他病變時(shí)，血腦屏障容易受到損壞，其通透性異常，導(dǎo)致血清中MBP的表達(dá)水平顯著升高〔19,20〕。丙泊酚與瑞芬太尼復(fù)合麻醉常用于神經(jīng)外科麻醉，能夠有效降低患者術(shù)后應(yīng)激水平，避免發(fā)生二次損傷，但對(duì)UCH-L1、MBP的影響尚未清楚。

本研究結(jié)果說(shuō)明，丙泊酚結(jié)合瑞芬太尼麻醉能夠較好地穩(wěn)定降低術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，同時(shí)具有更好的麻醉效果。丙泊酚對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的抑制可能是通過(guò)抑制下丘腦c-fos基因的表達(dá)，從而抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸，抑制應(yīng)激反應(yīng)〔21〕。

本研究結(jié)果說(shuō)明，丙泊酚能夠減輕開(kāi)顱手術(shù)患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，改善患者神經(jīng)功能，保護(hù)腦組織，降低血清中MBP、UCH-L1表達(dá)水平。葉雪飛等〔22〕研究中，認(rèn)為丙泊酚通過(guò)抑制TLR4-p38MAPK信號(hào)通路，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)。張昕等〔23〕在研究中認(rèn)為，丙泊酚能夠促進(jìn)SD乳鼠中少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而減少M(fèi)BP表達(dá)，與本研究?jī)?nèi)容相匹配。關(guān)于UCH-L1表達(dá)水平的降低，丙泊酚可能通過(guò)抑制MMP-9的表達(dá)，從而減輕血腦屏障通透性，從而降低UCH-L1水平，保護(hù)腦組織〔24〕。

綜上，異丙酚結(jié)合瑞芬太尼麻醉能夠有效降低顱腦創(chuàng)傷開(kāi)顱手術(shù)患者機(jī)體的應(yīng)激及炎癥反應(yīng)水平，穩(wěn)定術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)，降低血清中MBP、UCH-L1表達(dá)水平，保護(hù)腦組織，同時(shí)具有更好的麻醉效果。