腦絡(luò)通顆粒對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞型急性腦梗死患者側(cè)枝循環(huán)影響*

朱永強(qiáng)，李良勇，梅燈

1 安徽省亳州市中醫(yī)院 安徽亳州 236000

2 安徽省中醫(yī)院 安徽合肥 230000

3 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

急性腦卒中是常見(jiàn)的腦血管疾病，每年有數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的人們因此而致殘、死亡，同時(shí)又因其高復(fù)發(fā)性，需要二級(jí)預(yù)防，使得個(gè)人與家庭背上沉重負(fù)擔(dān)，是不容忽視的人類(lèi)健康兇手，其中又以缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）發(fā)病最為多見(jiàn)，并且隨著我國(guó)逐步進(jìn)入人口老齡化，日益增加的卒中群體亟待治療[1]。對(duì)于處于時(shí)間窗內(nèi)急性腦梗塞（Acute cerebral infarction，ACI）患者以溶栓、血管內(nèi)治療為主要手段，對(duì)于錯(cuò)過(guò)溶栓時(shí)間窗以及要求采取保守藥物治療的患者而言，所能采用的藥物有限，而對(duì)于降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)概率的藥物更少。需要長(zhǎng)期服用并且可以降低IS復(fù)發(fā)概率的藥物目前仍以抗血小板、他汀類(lèi)藥物為主，缺乏新型藥物[2]。豐富的腦側(cè)枝循環(huán)可以極大降低梗死核心，減少卒中帶來(lái)的影響，通過(guò)藥物改善IS患者腦側(cè)枝循環(huán)，同樣對(duì)IS預(yù)防具有重要意義[3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于IS系統(tǒng)認(rèn)識(shí)已有數(shù)千年歷史，對(duì)其治療有豐富經(jīng)驗(yàn)，是一座待發(fā)掘的寶庫(kù)。本研究采用腦絡(luò)通顆粒治療大腦中動(dòng)脈型急性腦梗死患者，臨床療效顯著，可以改善患者側(cè)支循環(huán)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]，經(jīng)過(guò)頭頸部CTA檢查明確大腦中動(dòng)脈閉塞，該閉塞大腦中動(dòng)脈為責(zé)任血管；②患者超出溶栓時(shí)間窗或患者家屬要求保守治療；③年齡在18～80歲；④NIHSS評(píng)分≤15分；⑤患者及其家屬簽署知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有嚴(yán)重肝腎功能不全、出血傾向者；②對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；③合并有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病不能完成本研究者；④既往有嚴(yán)重后遺癥的卒中史者；⑤合并房顫者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn) ①治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，不能繼續(xù)本研究治療；②未按研究服藥；③期間服用其他影響研究藥物。

2 一般資料

本研究共納入60例大腦中動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者，所有患者均為2021年1月—2022年1月就診亳州市中醫(yī)院腦病科患者，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和觀察組，2組各30例。2組患者基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），本研究通過(guò)倫理委員會(huì)審查。見(jiàn)表1。

表1 2組患者基線資料

3 治療方法

3.1 對(duì)照組 予以拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，0.1g/片）0.1g，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲制藥有限公司，75mg/片）75mg，1次/d；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，20mg/片）20mg，1次/d。以及其他基礎(chǔ)常規(guī)治療。出院后繼續(xù)口服雙抗、他汀治療90d。

3.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用腦絡(luò)通顆粒（黃芪20g，赤芍 10g，川芎 6g，當(dāng)歸 10g，地龍 10g，葛根 15g，熟大黃6g，石菖蒲10g）。同時(shí)根據(jù)病人情況加減，由亳州市中醫(yī)院藥劑科提供，1劑/d，早晚分服，共服用90d。

4 觀察指標(biāo)

4.1 側(cè)支循環(huán)評(píng)估 治療前后參考《缺血性卒中腦側(cè)枝循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國(guó)指南（2017）》[5]進(jìn)行側(cè)支循環(huán)評(píng)估，采用基于CT血管成像（CT angiography，CTA）的TAN評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估大腦中動(dòng)脈區(qū)域側(cè)枝，具體評(píng)分：0分，無(wú)側(cè)枝循環(huán)；1分，軟腦膜動(dòng)脈側(cè)枝填充0～50%；2分，側(cè)枝填充50%～100%；3分，側(cè)枝填充100%。

4.2 神經(jīng)功能評(píng)估 治療前后通過(guò)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（Nation Institute of Health stroke scale，NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損情況評(píng)估。改良Rankin評(píng)分量表（mRS）評(píng)估患者治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)情況。該量表可以直接反映出患者神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度。一位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生可以在數(shù)分鐘之內(nèi)完成該量表的評(píng)估。該評(píng)分一共包括15個(gè)項(xiàng)目，總分42分，在一天之內(nèi)可以多次進(jìn)行評(píng)分，該評(píng)分的高低直接關(guān)系到患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，如果評(píng)分不到7分，提示良好的預(yù)后，超過(guò)16分，往往意味著較差的預(yù)后。mRS評(píng)分用于評(píng)估患者殘疾程度，直接反應(yīng)患者生活能力，共有七個(gè)等級(jí)，從0分到6進(jìn)行逐級(jí)劃分，更高分，也意味著更差的生活能力。

4.3 認(rèn)知功能評(píng)估 采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Congnitive Assessment，MoCA）評(píng)估患者治療前后認(rèn)知功能。是一個(gè)可以迅速在5min內(nèi)完成對(duì)整體認(rèn)知功能篩查的評(píng)定手段。該量表一共包含8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)定內(nèi)容。該量表同樣受教育程度影響較大，其總分一共30分，對(duì)不同受教育程度其正常閾值不同，受教育程度超過(guò)12年26分屬于正常，受教育程度不足12年24分屬于正常，受教育程度不足7年19分，文盲13分。

4.4 療效評(píng)估 根據(jù)NIHSS評(píng)分減少程度評(píng)估療效，痊愈：NIHSS評(píng)分減少≥90%；明顯改善：50%≤NIHSS評(píng)分減少<90%；改善：20%≤NIHSS評(píng)分減少<50%；無(wú)效；NIHSS評(píng)分減少<20%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的進(jìn)行t檢驗(yàn)，若資料不滿足正態(tài)分布或方差齊性的則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，多均數(shù)比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料選擇2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。結(jié)論：運(yùn)行結(jié)果P>0.05為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者治療前后TAN評(píng)分比較

在治療前2組患者TAN評(píng)分并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=0.829，P>0.05），治療后兩組患者TAN評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=1.979，P<0.05），治療組患者側(cè)枝循環(huán)較對(duì)照組改善明顯。見(jiàn)表2。

表2 治療前后TAN評(píng)分比較

2 2組患者治療前后NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較

治療前兩組間NIHSS評(píng)分、mRS并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），組內(nèi)治療前后相比NIHSS評(píng)分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者經(jīng)過(guò)治療神經(jīng)功能均有恢復(fù)。而在治療后，兩組患者NIHSS評(píng)分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.192，P<0.05），mRS評(píng)分相比差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=2.046，P<0.05），治療組患者有著更低的神經(jīng)功能缺損情況。見(jiàn)表3、表4。

表3 治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s）

表3 治療前后NIHSS評(píng)分比較（±s）

注：與本組治療前相比*P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 30 9.47±2.83 7.53±2.46*治療組 30 8.47±3.04 5.87±2.68*t 1.320 2.512 P 0.192 0.015

表4 治療前后mRS評(píng)分比較

3 2組患者治療前后MoCA評(píng)分比較

2組患者治療前MoCA評(píng)分并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組治療前后MoCA評(píng)分并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=2.967，P<0.05），治療組患者有更好的認(rèn)知功能改善程度。

4 療效評(píng)估

2組患者經(jīng)過(guò)治療對(duì)照組有效率低于治療組，二者有效例數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.356，P<0.05）。

討 論

腦血管閉塞不僅會(huì)帶來(lái)缺血性腦卒中，同樣也會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。動(dòng)物研究中，隨著年齡增長(zhǎng)，腦側(cè)循環(huán)帶來(lái)的血流儲(chǔ)備能力也在衰減，當(dāng)缺血事件發(fā)生時(shí)，往往會(huì)有更大梗死核心體積[6]。在現(xiàn)實(shí)世界中，豐富的側(cè)支循環(huán)對(duì)于ACI患者來(lái)說(shuō)也意味著更長(zhǎng)的時(shí)間窗，更好的結(jié)局[7]。同樣在顱內(nèi)大血管閉塞同時(shí)，相應(yīng)腦組織由于缺血缺氧，高級(jí)功能受損，而側(cè)支循環(huán)可以改善被代償區(qū)認(rèn)知功能損害情況，這對(duì)于血管性癡呆具有重要意義[8]。目前腦血管側(cè)枝循環(huán)，常分為三級(jí)，作為第一級(jí)的Willis環(huán)確常常存在諸多變異，僅有三分之一的人有完整的Willis環(huán)，而大部分人存在各種變異情況[9]。二級(jí)側(cè)支循環(huán)則為血管間的吻合支，如同一條條“羊腸小道”，雖不如大血管“高速公路”般的流量與速度，但同樣也能達(dá)到缺血腦組織，吻合支血管不發(fā)揮作用時(shí)，其內(nèi)血液呈緩慢流動(dòng)或者震蕩流動(dòng)，僅維持血管基礎(chǔ)形態(tài)，然而腦膜吻合支豐富度同樣存在個(gè)體差異[10-11]。再生小血管作為第三級(jí)側(cè)枝循環(huán)，其建立需要時(shí)間，同時(shí)也與年齡有關(guān)，其中代表疾病為煙霧病，因其發(fā)病年齡較早，在其慢性缺血過(guò)程中，三級(jí)代償?shù)靡猿浞纸?，在豐富的吻合支、再生血管支持下，部分患者僅表現(xiàn)輕微癥狀[12]。

表5 治療前后MoCA評(píng)分比較（±s）

表5 治療前后MoCA評(píng)分比較（±s）

注：與治療前相比*P<0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 30 16.07±3.07 16.23±4.00治療組 30 16.07±2.40 19.27±3.92*t 0.890 2.967 P 0.377 0.004

表6 2組患者療效評(píng)價(jià)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于缺血性卒中認(rèn)識(shí)有久遠(yuǎn)歷史，在中醫(yī)中IS屬于“中風(fēng)”范疇，其屬于虛實(shí)夾雜病癥，年老體衰、氣血漸弱為本，風(fēng)、痰、瘀、火為標(biāo)，二者可互為因果，病初，諸實(shí)邪直中經(jīng)絡(luò)，或外邪引動(dòng)內(nèi)風(fēng)，共同致病，阻塞氣血，以致偏身機(jī)體失濡養(yǎng)，肢體活動(dòng)不暢，言語(yǔ)謇澀；重則氣機(jī)逆亂，神識(shí)蒙蔽，跌撲昏迷，不省人事，甚至生命垂危。病久，則因經(jīng)絡(luò)失養(yǎng)，血不濡養(yǎng)肌肉則萎軟無(wú)力，筋不得濡養(yǎng)則攣縮拒伸。其治療應(yīng)標(biāo)本同治，補(bǔ)虛兼祛邪。腦絡(luò)通顆粒全方由黃芪、赤芍、川芎、當(dāng)歸、地龍、葛根、熟大黃、石菖蒲等構(gòu)成，方中黃芪補(bǔ)氣助血行，為君藥，當(dāng)歸補(bǔ)血而不滯，為臣藥，川芎、地龍、赤芍共助當(dāng)歸行氣血為佐藥，葛根出太陽(yáng)入陽(yáng)明，除太陽(yáng)風(fēng)邪以防傳陽(yáng)明，大黃泄陽(yáng)明之實(shí)邪，二者共為使藥，全方蘊(yùn)有補(bǔ)氣血、散血瘀、泄實(shí)邪之意，標(biāo)本兼治，使得內(nèi)固邪祛。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究對(duì)中藥有效成分進(jìn)行進(jìn)一步挖掘、細(xì)分，使中藥的價(jià)值更直觀展現(xiàn)出來(lái)。黃芪有效成分之一黃芪皂苷，在動(dòng)物研究中，可以上調(diào)血管內(nèi)皮分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF），同時(shí)促進(jìn)心肌梗死區(qū)血管[13]；在另一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，黃芪總皂苷降低氧化應(yīng)激水平，抑制凋亡蛋白表達(dá)，改善大鼠認(rèn)知功能[14]。在體外實(shí)驗(yàn)中，黃芪皂苷之一的黃芪甲苷可以促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs） 分泌 VEGF、FGF、血管生成素 -1（ angiogenin-1，Ang-1），具有促進(jìn)血管再生潛力[15]。黃芪另一有效成分黃芪多糖，可能通過(guò)MyD88依賴(lài)的TLR4信號(hào)通路促進(jìn)生長(zhǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞和原代人成骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系中血管生成，同樣具有促進(jìn)血管生成的潛力[16]，同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，黃芪多糖通過(guò)促進(jìn)VD大鼠海馬CA1區(qū)NMDAR1表達(dá)，發(fā)揮海馬區(qū)神經(jīng)元保護(hù)作用[17]。另外在黃芪多糖對(duì)APP /PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠研究中，黃芪多糖提高海馬神經(jīng)元自噬活性、抑制神經(jīng)元凋亡、抑制Aβ斑塊沉淀，同時(shí)改善該大鼠認(rèn)知功能[18]。在動(dòng)物研究中，赤芍通過(guò)調(diào)控 PGC-1α/Nrf2 信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF、VEGFR-2表達(dá)，提高梗死區(qū)微血管密度[19]。赤芍中的赤芍總苷，在鈣超載大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，可以降低乳酸脫氫酶水平，同時(shí)減輕鈣超載所導(dǎo)致的神經(jīng)元損害[20]。川芎嗪是川芎在臨床應(yīng)用最多的成分，其通過(guò)降低腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)Bax/Bcl，降低凋亡蛋白CL-caspase-3的表達(dá)，從而對(duì)缺血缺氧腦細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用[21]，另外川芎嗪與黃芪甲苷連用，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮中VEGF、Ang-2的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用[22]。川芎有效成分之一洋川芎內(nèi)酯I在體外實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出上調(diào)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（PIGF）表達(dá)特性，同時(shí)新生血管腔生成增多[23]。當(dāng)歸中的當(dāng)歸多糖在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)元的抗氧化應(yīng)激作用，同時(shí)提高腦內(nèi)微血管數(shù)量，從而發(fā)揮抗缺血保護(hù)神經(jīng)元作用[24]，當(dāng)歸多糖還可以改善低灌注VCI模型鼠的認(rèn)知功能[25]。當(dāng)歸中含有豐富的阿魏酸，阿魏酸通過(guò)調(diào)控EPC，提高對(duì)于富含血管新生相關(guān)miRNA的外泌體的釋放[26]，另外在體外實(shí)驗(yàn)中，阿魏酸可以提高VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、缺氧誘導(dǎo)因子1αmRNA的釋放發(fā)揮促進(jìn)血管生成作用[27]。體外研究中，地龍?zhí)崛∥锟梢砸种菩∧z質(zhì)細(xì)胞炎癥因子釋放，同時(shí)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，同時(shí)促進(jìn)M2表型小膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎因子、VEGF，從而促進(jìn)血管再生[28]。葛根中有效成分之一葛根素，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以通過(guò)多種途徑對(duì)VD大鼠神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用，包括減少急性缺血是的CaM的釋放，提高促進(jìn)慢性期CaM、CaMKⅡ表達(dá)[29]，另外可以上調(diào)海馬CA1區(qū)PI3K-Akt蛋白表達(dá)[30]，具有治療VD的潛力。同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，葛根素可以提高缺血腦組織內(nèi)VEGF、受體酪氨酸激酶TIE-2、Ang-1，促進(jìn)缺血腦區(qū)微血管生成[31]。大黃提取物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以提高早期生長(zhǎng)蛋白、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)作用[32]， 另外大黃提取物可以通過(guò)抗氧化應(yīng)激、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[33]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，石菖蒲提取物調(diào)節(jié)GSK-3β/β-catenin 信號(hào)通路蛋白表達(dá)，凋亡蛋白，Bax、Casp3表達(dá)同時(shí)下降，同時(shí)梗死區(qū)周邊組織神經(jīng)凋亡得以抑制[34]。另外，石菖蒲中揮發(fā)油α-細(xì)辛醚和β-細(xì)辛醚作為石菖蒲主要有效成分，可以通過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元中神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮抗抑郁、抗癲癇作用，同時(shí)可以抗氧化應(yīng)激、降低谷氨酸毒性以改善認(rèn)知、再灌注損傷[35]。

綜上所述，中醫(yī)理論以及現(xiàn)代藥理學(xué)研究為腦絡(luò)通顆粒應(yīng)用治療大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死提供了充足的理論支持。治療組相比于對(duì)照組患者有著更好的側(cè)枝循環(huán)建立，有更高的TAN評(píng)分，這可能與腦絡(luò)通顆粒中黃芪、赤芍、當(dāng)歸、川芎、地龍以及葛根中的諸多有效成分促進(jìn)新生血管作用有關(guān)。治療組患者有更好的神經(jīng)功能恢復(fù)，有更低的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分，可能與腦絡(luò)通顆粒各個(gè)組成中藥共同作用有關(guān)。而治療組患者的認(rèn)知功能MoCA評(píng)分也有更好的改善，可能與腦絡(luò)通顆粒中黃芪、當(dāng)歸、地龍、葛根、石菖蒲中有效成分相關(guān)。同時(shí)治療組對(duì)比觀察組也有更高的有效率。這提示腦絡(luò)通顆粒可以改善大腦中動(dòng)脈閉塞型腦梗死患者側(cè)支循環(huán)，降低神經(jīng)功能缺損情況，改善認(rèn)知功能，療效明確。同時(shí)本研究具有一定局限性，還需進(jìn)一步增加樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物研究，探索其改善側(cè)支循環(huán)具體作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供更多循證依據(jù)。