復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP化療治療惡性淋巴瘤臨床效果及不良反應(yīng)分析

張麗楠 邵澤濤 胡海云 鄧秀娜 王丹寧

（1.昌樂(lè)縣人民醫(yī)院血液科，山東 濰坊，262400；2.昌樂(lè)縣人民醫(yī)院神經(jīng)介入科，山東 濰坊，262400）

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)惡性淋巴瘤有著7.5%左右的發(fā)病率，每年新增約35 萬(wàn)人；在我國(guó)該病的發(fā)病率約為0.02‰，每年新增2.5 萬(wàn)人[1]?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究中缺少統(tǒng)一且明確的說(shuō)法，部分學(xué)者認(rèn)為，惡性淋巴瘤與細(xì)菌感染、免疫抑制、病毒等均有一定關(guān)系[2]。惡性淋巴瘤的主要表現(xiàn)是無(wú)痛性淋巴結(jié)腫大，病程逐漸發(fā)展，多個(gè)腫大的淋巴結(jié)粘連、融合成塊，患者隨之出現(xiàn)盜汗、貧血、不規(guī)則發(fā)熱、食欲不振、全身無(wú)力、消瘦等癥狀[3]。CHOP 化療可以有效控制病情發(fā)展進(jìn)程，但是化療所用藥物存在不良反應(yīng)，部分患者不得不暫停治療。為探究復(fù)方斑螯膠囊聯(lián)合CHOP 化療的治療方案對(duì)惡性淋巴瘤臨床療效和不良反應(yīng)，選取2020年5月—2021 年7 年昌樂(lè)縣人民醫(yī)院收治的82 例惡性淋巴瘤患者展開(kāi)深入研究，詳情作如下報(bào)道。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月—2021 年7 年昌樂(lè)縣人民醫(yī)院收治的82 例惡性淋巴瘤患者作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組41 例。研究組年齡38～72 歲，平均年齡（54.72±5.83）歲；女19 例，男22 例；病程0.4～2.7年，平均病程（1.55±0.63）年；病理分期：Ⅱ期9 例，Ⅲ期24例，Ⅳ期8 例；病理分型：漿細(xì)胞性淋巴瘤6 例，濾泡性淋巴瘤7 例，套細(xì)胞淋巴瘤7 例，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤16 例，蕈樣霉菌病1 例，免疫母細(xì)胞型1 例，T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病2 例，前B 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病1 例。對(duì)照組年齡36～75歲，平均年齡（54.16±5.52）歲；女20 例，男21 例；病程0.3～2.5 年，平均病程（1.41±0.57）年；病理分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期22 例，Ⅳ期9 例；病理分型：漿細(xì)胞性淋巴瘤5 例，濾泡性淋巴瘤7 例，套細(xì)胞淋巴瘤6 例，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤17 例，蕈樣霉菌病1 例，免疫母細(xì)胞型2 例，T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病1 例，前B 細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病2 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。本研究經(jīng)昌樂(lè)縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。患者及家屬對(duì)研究知情同意，自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)CT 以及病理活檢等確診，符合惡性淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]者；②為首次確診、治療者；③對(duì)CHOP 化療耐受者；④治療依從性良好者；⑤基本資料完整且清晰者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨心功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥者；②伴隨全身嚴(yán)重的感染性疾病者；③對(duì)研究所用藥物過(guò)敏者；④肝腎功能?chē)?yán)重異常者。

1.3 方法

對(duì)照組實(shí)施單純CHOP 化療方案。①非霍奇金淋巴瘤患者。第1 天，靜脈注射環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32024654，規(guī)格：0.2 g），給藥劑量500～1 000 mg/m2；靜脈滴注長(zhǎng)春新堿（生產(chǎn)企業(yè)：山西振東泰盛制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020811，規(guī)格：1 mg），給藥劑量1.4 mg/m2，最大劑量不超過(guò)2 mg，如患者年齡>65 歲最大劑量為1 mg；靜脈滴注表阿霉素（生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041211，規(guī)格：5 mL∶10 mg），給藥劑量60～80 mg/m2；口服潑尼松片（生產(chǎn)企業(yè)：浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg），60～80 mg/d；21 d 為1 個(gè)療程，至少化療6 個(gè)療程。②B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者。加用利妥昔單抗（生產(chǎn)企業(yè)：F.Hoffmann-La Roche Ltd.，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字J20080054，規(guī) 格：100 mg∶10 mL），化療前1 d 靜脈滴注，劑量375 mg/m2，21 d為1 個(gè)療程，治療6 個(gè)療程。③T 細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤患者。加用西達(dá)本胺（生產(chǎn)企業(yè)：深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140129，規(guī)格：5 mg×24 片），口服30 mg/次，服用4 周停止2 周為1 個(gè)療程，共計(jì)治療4 個(gè)療程。

研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上配合使用復(fù)方斑蝥膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：陜西方舟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20013152，規(guī)格：0.25 g）。從化療第1 天開(kāi)始口服復(fù)方斑蝥膠囊，3 粒/次，每天早中晚三餐后溫水服用。1 個(gè)周期21 d，持續(xù)用藥6 個(gè)周期，兩組患者在用藥期間應(yīng)該養(yǎng)成良好健康的生活方式以及飲食習(xí)慣，同時(shí)注意觀察患者用藥期間的不良反應(yīng)，如有異常應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)生。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者臨床治療效果。結(jié)合WHO 淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組患者的治療效果做評(píng)估。完全緩解：病灶徹底消失，并持續(xù)4 周以上；部分緩解：相較于化療前，病灶縮小>50%，并維持4 周以上；穩(wěn)定：與治療前相比較，病灶縮小<50%，并維持4 周以上；進(jìn)展：有新病灶或是病灶增大?？傆行?（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%，總緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%[4]。在治療后6 個(gè)月對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估。

②比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。通過(guò)肝腎功能及血常規(guī)等檢查，判斷化療過(guò)程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括腎功能異常[鏡下血尿、蛋白尿≥3 g/L、肌酐≥正常值（44～133 μmol/L）的1.5 倍]、肝功能異常[TBIL≥2.5 mg/dL、INR≥1.5、AST/ALT> 正常值（0～4 U）的2.5 倍]、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少（<4.0×109/L）等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（腎功能異常+肝功能異常+惡心嘔吐+白細(xì)胞減少）例數(shù)/總例數(shù)×100%

③比較兩組患者治療前后生存質(zhì)量。使用腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（QOL）[5]對(duì)兩組患者治療前后的生存質(zhì)量做測(cè)評(píng)，指標(biāo)共計(jì)12 個(gè)，包括疼痛、疲勞、食欲、家庭理解與配合、睡眠、精神、對(duì)治療的態(tài)度、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)等，評(píng)為1～5分，總分<20 分表示極差，21～30 分表示差，31～40 分表示一般，41～50 分表示較好，>51 分表示良好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組患者治療總有效率高于對(duì)照組，總緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

2.3 兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，研究組患者生存質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較 （±s，分）

表3 兩組患者生存質(zhì)量評(píng)分比較 （±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組 41 77.91±4.85 88.25±4.17研究組 41 78.35±4.62 91.43±4.76 t 0.421 3.218 P 0.675 0.002

3 討論

淋巴系統(tǒng)是人體免疫系統(tǒng)組成中的關(guān)鍵部分，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)能反映機(jī)體免疫系統(tǒng)功能。惡性淋巴瘤患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞變性，嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能。惡性淋巴瘤是一種免疫細(xì)胞腫瘤，是淋巴結(jié)、結(jié)外淋巴組織細(xì)胞發(fā)生病變所致。

目前，化療是治療惡性淋巴瘤的有效方法，其中最佳的方案是CHOP 方案，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)，控制病情發(fā)展，獲得良好的近期和遠(yuǎn)期治療效果[6]。相關(guān)調(diào)查顯示，CHOP 化療方案應(yīng)用后，患者病情緩解率高達(dá)50%，但是長(zhǎng)期存活率只有35%，出現(xiàn)這一情況主要與化療期間患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、肝腎功能損傷等各種不良反應(yīng)有關(guān)，部分耐受性差、癥狀嚴(yán)重者，無(wú)法順利完成化療，從而影響治療效果[7-8]。長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，在CHOP 化療的過(guò)程中，合理地運(yùn)用具有增效減毒作用的中藥制劑，對(duì)改善預(yù)后有著積極作用。有學(xué)者研究指出，復(fù)方斑蝥膠囊就是理想的中藥制劑，該藥通過(guò)對(duì)患者免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)，可以提升機(jī)體的抗病能力，能起到增效減毒效果[9]。惡性淋巴瘤病情發(fā)展過(guò)程中，容易累及肺、心等器官，使患者心功能減退、呼吸困難，盡管該病能治愈，但是重度患者還是存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。在傳統(tǒng)治療中，CHOP化療能有效控制病灶發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生存率，達(dá)到比較理想的治療效果；但是化療所用藥物容易使患者出現(xiàn)肝腎功能損傷、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，部分患者甚至因?yàn)閲?yán)重的不良反應(yīng)暫停治療，從而影響化療進(jìn)程和預(yù)后效果[10]。

已經(jīng)有學(xué)者研究證實(shí)，復(fù)方斑蝥膠囊能夠降低化療藥物的不良反應(yīng)，提升患者化療耐受性，使病情得到有效的控制或緩解，延長(zhǎng)生存時(shí)間[11-12]。近些年，中藥制劑種類(lèi)逐漸變多，也出現(xiàn)了很多復(fù)合型藥物，如復(fù)方斑蝥膠囊，包括甲斑蝥素、刺五加、半枝蓮、熊膽粉、莪術(shù)、人參、黃芪等多種藥物成分[13]。其中，斑蝥和半枝蓮等均有著良好的抗腫瘤作用，半枝蓮還能同時(shí)抗癌、抗病毒、抑菌、調(diào)節(jié)免疫[14]。而刺五加多糖、莪術(shù)、黃芪多糖，均能夠擴(kuò)張血管，改善局部缺氧環(huán)境和機(jī)體血液循環(huán)。另外，人參提取物能加速細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管形成、細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移及增殖等[15-16]；同時(shí)，人參提取物還能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性，提高機(jī)體免疫功能[17-18]。而CHOP 化療方案能夠提高NK 細(xì)胞、LAK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活性，抑制腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素形成，改善了患者的免疫系統(tǒng)功能，從而對(duì)正常細(xì)胞起到保護(hù)作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞起到滅活作用[19]。所以建議CHOP 化療與復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合應(yīng)用治療惡性淋巴瘤，進(jìn)一步改善治療效果[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者CHOP 化療的同時(shí)服用復(fù)方斑蝥膠囊，臨床總有效率、總緩解率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示這一治療方案能夠提升臨床療效。本研究中，研究組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究結(jié)果還顯示，研究組生存質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，惡性淋巴瘤患者采用CHOP 化療聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊，有利于提升治療效果、減少不良反應(yīng)發(fā)生、改善患者生存質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。