賴氨酸磷酸氫鈣聯合重組人生長激素對特發性矮小癥患兒生長發育及骨代謝的影響

趙青春

（煙臺市煙臺山醫院東院兒科，山東 煙臺，264000）

矮小癥指在相似生活條件下，身高低于同年齡、同種族以及同性別正常兒童平均身高2 個標準差以上，或低于正常生長曲線的第3 個百分位線，且不存在內分泌性、全身性以及營養性疾病。兒童生長發育是一復雜的生理過程，受基因表達、細胞分裂以及眾多外界因素共同作用與調節。特發性矮小癥（ISS）為兒童矮小癥內最常見的一種，占全部矮小兒童的60%～80%，且近年該病的患病率呈逐年上漲趨勢[1-2]。身材矮小一方面會對患兒的生理造成較多負面影響，另一方面還會導致其滋生較多的負面情緒[3-4]。因此，需積極采取合理有效的治療措施對此類患兒行及時治療，以確保患兒可健康生長。針對ISS，臨床主要給予營養支持與藥物治療，其中藥物治療以重組人生長激素（rhGH）為主。rhGH 具有加快蛋白質合成以及肌肉和骨骼肌生長的功能，從而可促進患兒健康生長發育[5-6]。賴氨酸磷酸氫鈣具有加快人體生長、促進骨鈣合成等效用。臨床關于兩者聯合治療ISS 的研究報道較為缺乏。基于此，此次研究以2020 年7 月—2021 年7 月煙臺山醫院收治的84 例ISS患兒為研究對象，探究rhGH 聯合賴氨酸磷酸氫鈣治療此類患兒的具體效能，旨在為臨床診治此類患兒提供有效的依據，以此最大程度地促進ISS 患兒的健康成長，改善其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月—2021 年7 月煙臺市煙臺山醫院收治的84 例ISS 患兒為研究對象，按隨機數表法分為兩組，各42 例。對照組男26 例，女16 例；年齡4～13 歲，平均年齡（7.36±0.89）歲。觀察組男28 例，女14 例；年齡5～14 歲，平均年齡（7.51±0.94）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患兒與其家長對此次研究知悉，且自愿簽訂知情同意書。研究通過煙臺市煙臺山醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患兒身高低于同種族、性別與年齡正常參考范圍2 個標準差以上；②出生時身長、體重正常，身材勻稱；③生長速率慢或正常，一般每年在4 cm 及以下；④依從性良好。

排除標準：①合并營養不良者；②合并神經疾病者；③合并全身性感染者；④骨骺已完全閉合者；⑤意識障礙，難以進行正常交流者；⑥對此次研究所用的藥物過敏者；⑦合并凝血功能、免疫系統異常者；⑧合并嚴重的臟器損害者；⑨伴有類肉瘤病癥者；⑩染色體異常者。

1.3 方法

對照組予以rhGH（生產企業：長春金賽藥業有限責任公司，國藥準字S20050025，規格：30 IU/10 mg/3 mL/瓶）治療，于患兒每晚睡前30 min 皮下注射0.15 U/（kg·d）本品，連續用藥1 年。觀察組于此基礎上加以賴氨酸磷酸氫鈣顆粒[生產企業：安徽恒星制藥有限公司，國藥準字H20183010，規格：每袋（2.0 g）含鹽酸賴氨酸0.5 g，磷酸氫鈣0.5 g]治療，取1袋本品以溫開水沖服，1 袋/次，2 次/d，連續用藥1 年。

1.4 觀察指標

比較兩組的臨床療效、生長發育情況、骨代謝指標、血清代謝指標、不良反應。①臨床療效：于治療1 年后評估，顯效：年生長在7 cm 及以上；有效：5 cm≤年生長<7 cm；無效：年生長在5 cm 以下。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②生長發育情況：于治療前、治療1 年后統計比較患兒的身高、體質量與生長速率；讓患兒立正站好，雙眼目視前方，挺胸收腹，兩手自然下垂，腳跟靠攏，以卷尺持續檢測3 次取平均值即為身高。生長速率=（治療后身高-治療前身高）/時間間隔×12。③骨代謝指標：于治療前、治療1年后抽取患兒5 mL 靜脈血，以3 000 r/min 的速率行10 min 的離心處理，獲取上層血清后，以酶聯免疫吸附法測定其骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽（ICTP）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）。④血清代謝指標：采集兩組治療前、治療1 年后3 mL靜脈血，同樣采取3 000 r/min 的速率施行10 min 的離心處理，取得上層血清過后，以全自動化學發光免疫分析儀測定其維生素D、血鈣、血磷。⑤不良反應：統計皮膚紅腫、惡心發生率。不良反應發生率=（皮膚紅腫+惡心）例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

選用SPSS 20.0 分析數據，計數資料[n（%）]表達，行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以（±s）表達，組間比較行獨立t 檢驗，組內比較以配對t 檢驗；以P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組生長發育情況比較

治療前，兩組身高、體質量、生長速度比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組身高、體質量較治療前升高，生長速度較治療前加快，且觀察組身高、體質量較對照組高，生長速度較對照組快，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組生長發育情況比較 （±s）

表2 兩組生長發育情況比較 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

生長速度（cm/年）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 100.63±4.84 120.69±6.26a 21.23±2.57 23.35±3.27a 3.05±0.16 5.48±0.39a觀察組 42 100.95±4.57 125.58±7.61a 21.05±2.39 26.09±3.83a 3.08±0.20 7.35±0.57a t 0.312 3.216 0.332 3.515 0.759 17.547 P 0.756 0.002 0.740 0.001 0.450 <0.001組別 例數身高（cm）體質量（kg）

2.3 兩組骨代謝指標比較

治療前，兩組各項骨代謝指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組各項骨代謝指標較治療前升高，且觀察組較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝指標對比 （±s）

表3 兩組骨代謝指標對比 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

ICTP（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 3.25±0.41 8.59±1.15a 86.37±4.59 116.59±6.31a 1.25±0.26 2.00±0.38a觀察組 42 3.16±0.33 11.36±2.38a 86.65±4.77 139.77±8.25a 1.20±0.24 2.59±0.47a t 1.108 6.791 0.274 14.463 0.916 6.326 P 0.271 <0.001 0.785 <0.001 0.363 <0.001組別 例數OC（ng/mL）BAP（U/L）

2.4 兩組血清代謝指標比較

治療前，兩組各項血清代謝指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組各項血清代謝指標較治療前升高，且觀察組較對照組高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血清代謝指標比較 （±s）

表4 兩組血清代謝指標比較 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

血磷（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 20.35±2.48 27.69±3.57a 1.83±0.11 2.27±0.20a 0.89±0.06 1.09±0.12a觀察組 42 20.26±2.34 34.56±4.63a 1.80±0.15 2.64±0.27a 0.86±0.09 1.27±0.18a t 0.171 7.615 1.045 7.136 1.797 5.392 P 0.865 <0.001 0.299 <0.001 0.076 <0.001組別 例數維生素D（ng/mL）血鈣（mmol/L）

2.5 兩組不良反應比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較 [n（%）]

3 討論

伴隨經濟的不斷發展，兒童身高問題在國內外日益受到社會和家庭的關注，矮小癥已成為影響兒童身心健康發育的主要疾病之一。兒童ISS 是一種比較少見的因垂體激素分泌低下導致的疾病，臨床尚未明晰該病的具體發病機制，通常認為與基因、遺傳等方面有關，以發育遲緩、腎上腺激素缺乏等為主要病理學特征[7-8]。由于臨床對于ISS 的具體發病機制尚不完全明確，因而臨床仍無特效治療方案，故積極尋求有效的促進ISS 患兒生長發育的藥物具有重要意義。

兒童是維生素D 缺乏的潛在高危人群，維生素D 缺乏可使兒童易患佝僂病，引起生長遲緩和骨骼變形，并可能增加成人后骨質疏松以及老年髖部骨折的風險。ISS 患兒常因機體對生長激素敏感性下降、生長激素原發性或繼發性降低等原因引起生長發育受限，導致其存在發育與認知問題，繼而對其成年后的身高、心理健康和社會能力造成較多影響，影響患兒的生活與未來的發展[9-10]。現階段，針對該病，臨床尚未研發出特效的治療手段，因此研究可加速患兒健康生長的治療方案至關重要[11-12]。生長激素為腺垂體釋放的蛋白質，在個體位于穩定狀況時，能夠促進蛋白質形成與代謝，加快細胞增長、骨細胞增殖等，而ISS 患兒通常存有生長激素缺失現象[13-14]。rhGH 是由191 個氨基酸殘基所組成的蛋白，與人體內源生長激素有著相同的作用[15-16]。rhGH 可刺激骨骺端軟骨細胞分化、增殖，加快軟骨基質細胞增長，繼而促進骨骼變寬，以此加速患兒的健康生長發育[17-18]。然而，單一藥物的治療功效較為局限，故更為有效的聯合診治措施成為臨床研究重點。

此次研究結果顯示，治療后觀察組總有效率、身高、體質量、OC、BAP、ICTP 以及維生素D、血鈣、血磷高于對照組，生長速度快于對照組，提示rhGH 聯合賴氨酸磷酸氫鈣治療ISS患兒效果顯著，可促進其生長發育，改善骨代謝指標。分析原因在于機體內所必需的氨基酸家族成員賴氨酸存在加快生長發育、調節中樞神經功能、提高免疫的功效，如若機體長時間缺少賴氨酸將會造成生長停滯不前，而適量補充賴氨酸可加快生長發育。臨床有關研究表明，ISS 患兒多數存在賴氨酸缺乏現象[19]。因此，補充賴氨酸對于促進ISS 患兒的生長發育意義重大。賴氨酸磷酸氫鈣內部存在的賴氨酸是保證機體氮穩定的必需氨基酸之一，存在加速人體生長的功效。同時，其內含的鈣離子參與骨鈣的合成與骨組織的重新構建、肌肉收縮與神經傳導等，故給予賴氨酸磷酸氫鈣治療可有效促進其生長發育，改善骨代謝指標[20]。另外，ISS 的發生與機體維生素D、血鈣缺少和垂體發育不足聯系緊密。于rhGH 基礎上聯用賴氨酸磷酸氫鈣能夠有效增加機體賴氨酸含量，繼而改善機體生長停滯不前現象，促進其更優良的生長發育。此次研究結果還顯示，兩組不良反應發生率相當，且無需治療即可自行緩解，表明兩種藥物聯合具有較高的安全性。

綜上所述，rhGH 聯合賴氨酸磷酸氫鈣在ISS 患兒治療中療效確切，能夠加速患兒生長發育，明顯改善其骨代謝與血清代謝指標，且無嚴重不良反應，具有較高的應用價值。仍需注意的是，本次研究尚存有納入樣本量不足，觀察時間較少等局限性，故存在一定的概率會對此次研究結果的精準性造成一定程度的干擾。因此，之后臨床尚需持續地完善研究設計，擴大樣本量，以此進行更深入的分析，更有效地證實rhGH 聯合賴氨酸磷酸氫鈣治療ISS 患兒的有效性，從而為臨床之后治療此類患兒提供更加可靠的依據。