血液腫瘤患者血流感染臨床耐藥性和細菌學分析

韓心雨 李麗梅 徐長榮 呂 鵬 周 倩 王曉亮 王國玲

（1.內蒙古科技大學包頭醫學院研究生院，內蒙古 包頭，010040；2.內蒙古自治區人民醫院血液科，內蒙古 呼和浩特，010017；3.內蒙古醫科大學研究生院，內蒙古 呼和浩特，010010）

血液腫瘤主要指發生于造血系統的一類惡性疾病，其多原發于骨髓或淋巴組織等，在臨床中最常見的主要有各型白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等。因為血液腫瘤患者自身免疫功能極度減低、聯合化療過程中發生粒細胞缺乏的概率高，發生各種感染比例增加，尤其是血流感染，而且一旦發生血流感染，其致死率也極高。有研究表明，血液腫瘤合并血流感染的發病率可高達10%～20%，如若合并其他臟器感染及功能衰竭，其病死率會明顯增加[1-2]。本文通過對內蒙古自治區人民醫院2016 年1 月—2020 年12 月血液腫瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，探討細菌性血流感染（Blood Stream Infection，BSI）的常見致病菌、臨床耐藥性及藥敏結果，為臨床醫生早期識別感染菌株類型及合理使用抗感染治療方案提供指導和臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取內蒙古自治區人民醫院2016 年1 月—2020 年12 月收治的血液腫瘤合并BSI 患者194 例（混合感染3 例），男101例，女93 例；年齡18～78 歲，平均年齡（57.5±10.6）歲；急性白血病134 例（69.07%），多發性骨髓瘤28 例（14.43%），惡性淋巴瘤19 例（9.79%），骨髓增生異常綜合征10 例（5.15%），慢性白血病3 例（1.55%）。

1.2 方法

1.2.1 菌株來源及檢測方法

當上述患者發熱達38℃或體溫上升期寒戰時抽取兩側上肢靜脈血各10 mL，制成血培養標本后進行致病菌測定及藥敏試驗，其中若同一患者連續兩次檢測出相同菌株則不重復計入。根據2020 年美國臨床和實驗室標準化協會（Clinical& Laboratory Standards Institute，CLSI）推出的藥敏試驗標準，再參照CHINET 中國細菌耐藥監測網的技術方案，對收集到的陽性標本使用自動化儀器法或紙片擴散法進行菌種分離、培養和抗菌藥物的耐藥性試驗[3]。

1.2.2 病原菌鑒定及藥敏試驗

采用血液培養儀（生產企業：美國BD 公司，型號：Bact/Alert 3D）于37℃下培養病原菌，以培養7 d 無病原菌生長報告為陰性。培養出的病原菌采用全自動微生物分析儀（生產企業：法國梅里埃公司，型號：Vitek 2 compact）及相應配套細菌鑒定卡、藥敏卡進行藥敏鑒定及菌株分析。藥敏鑒定參照《常見細菌藥物敏感性試驗報告規范中國專家共識》[4]。質控菌株采用大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯桿菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853、陰溝腸桿菌ATCC700323、金黃色葡萄球菌ATCC25923、表皮葡萄球菌ATCC49134、屎腸球菌ATCC35667、糞腸球菌ATCC29212，均購自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）。

1.3 統計學分析

采用WHONET 5.6 軟件進行耐藥性統計分析，采用SPSS 21.0 軟件進行試驗數據的整合分析。計數資料采用[n（%）]表述，試驗數據比較結果時采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血液腫瘤患者合并血流感染病原菌分布種類及構成比

本次試驗中共分離出非重復菌株197 株，其中最多見的菌株為革蘭氏陰性菌，共計97 株，占比49.24%，主要為大腸桿菌（58 株，29.45%）、肺炎克雷伯桿菌（20 株，10.15%）、鮑曼不動桿菌（7 株，3.55%）、銅綠假單胞菌（5 株，2.54%）；其次為革蘭氏陽性菌，共57 株，占28.93%，主要為表皮葡萄球菌（23 株，11.68%）、金黃色葡萄球菌（11 株，5.58%）、屎腸球菌（8 株，4.06%）、糞腸球菌（5 株，2.54%）；真菌共2 株，占1.02%，其他菌株41 株，占20.81%。見表1、圖1。

圖1 血液腫瘤患者合并血液腫瘤感染致病菌分類及構成比

表1 血液腫瘤患者合并血流感染病原菌分布種類及構成比

2.2 病原菌耐藥結果分析

2.2.1 革蘭氏陰性菌耐藥率分析

主要的革蘭氏陰性菌中，大腸埃希菌對亞胺培南、美羅培南耐藥率均<1%，對氨芐西林、左旋氟沙星、環丙沙星的耐藥率最高；銅綠假單胞菌對阿米卡星、慶大霉素及妥布霉素耐藥率較低；肺炎克雷伯桿菌對常見抗菌藥耐藥較低；鮑曼不動桿菌則對多類抗菌藥均有較高耐藥率。見表2。

表2 革蘭氏陰性菌的耐藥率分析 （%）

2.2.2 革蘭氏陽性菌的耐藥率分析

主要革蘭氏陽性菌中，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌對呋喃妥因、萬古霉素及利奈唑胺耐藥率均<1%，對青霉素G、紅霉素耐藥性最高；屎腸球菌對利奈唑胺、奎奴普丁/達福及萬古霉素的耐藥率均<2%，對其余抗菌藥耐藥率普遍較高；糞腸球菌對利奈唑胺、呋喃妥因及萬古霉素耐藥率較低，對克林霉素、四環素耐藥性最高。見表3。

表3 革蘭氏陽性菌的耐藥率分析 （%）

3 討論

血液腫瘤患者大多因病情需要反復化療、應用免疫抑制劑且住院周期長，常常導致機體不同程度的免疫功能減退、骨髓抑制，成為發生血流感染的高危人群，其致死率可高達11%～36%[5-6]。而且化療患者自身營養狀況差、強烈化療致中性粒細胞持續減少、黏膜屏障作用受損、長期靜脈導管留置以及大量應用免疫抑制劑使得患者免疫功能減退，并且血流感染的概率隨之增大[2，7]。當血液腫瘤患者合并BSI 后，也將承擔更嚴重的后果，比如住院時間的延長、住院費用項目的增加、化療期限延緩，甚至導致死亡等。最近幾年隨著抗BSI 病原菌藥物的廣泛應用，細菌耐藥基因不斷改變，各類致病菌的耐藥性也隨之增強，治療難度顯著增加[8-9]。所以，密切關注臨床血液腫瘤患者細菌性BSI 臨床耐藥性和細菌學分析及預后影響因素具有指導意義。

在本次研究中，檢測血液腫瘤合并BSI 的患者感染的致病菌試驗中，革蘭氏陰性菌成為主要致病菌，占比高達49.24%，革蘭氏陽性菌為28.93%，真菌為1.02%，本研究結果與李敏燕等[10]研究報道基本相似。研究中分離的致病菌中數量排在前面的依次有大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌亞種，以此可見與近幾年革蘭氏陰性菌的流行趨勢相似。

近幾年各類抗菌藥在臨床中不斷應用，耐藥菌株的種類及數量也逐年增加，這也使臨床醫生的抗感染難度隨之增加。因此，及時選擇具有針對性的抗菌藥物對于臨床經驗性用藥的指導以及提前預防感染的發生有著十分重要的臨床意義。此次研究檢測到的革蘭氏陰性菌中，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對于多種抗菌藥物的敏感率均較高，鮑曼不動桿菌則僅對少數藥物有較高敏感率[11]。而所有檢測到的革蘭氏陰性菌普遍對美羅培南、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦敏感性最高；對哌拉西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松及氨芐西林最具耐藥性。革蘭氏陰性菌之所以能產生耐藥性，主要機制是與β-內酰胺酶的生成有關，β-內酰胺酶可通過改變或修飾抗生素靶點而增加藥物外排泵或降低細胞外膜的通透性，水解β-內酰胺類抗生素并使病原菌產生耐藥性[12]。因此，當主要病原菌為革蘭氏陰性菌時，可首選碳青霉烯類抗生素作為主要抗菌藥物，如美羅培南、亞胺培南等。

在革蘭氏陽性菌中，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌對多數抗菌藥較為敏感；而這些革蘭氏陽性菌幾乎均對萬古霉素、呋喃妥因、利奈唑胺敏感性最高，對環丙沙星、青霉素G、紅霉素、四環素耐藥性最高。因此，當葡萄球菌感染較嚴重時，可用糖肽類抗生素作首選抗菌藥。近幾年，真菌引起的BSI 患者發病率及病死率逐年上升，在所有菌血癥中，真菌血癥的病死率居于榜首[13-14]。所以，在臨床中經驗性抗感染時也不可忽略真菌感染。本次研究中，白色念珠菌對伏立康唑、氟康唑及氟胞嘧啶有較高敏感性。

綜上所述，血液腫瘤患者發生BSI 的致病菌種類較多，其中主要以革蘭氏陰性菌為主，臨床中可將美羅培南、亞胺培南等作為備選的主要抗菌藥物；其次為革蘭氏陽性菌感染，所以當發生嚴重葡萄球菌的血流感染時，可首選利奈唑胺、萬古霉素等進行抗菌治療；而伏立康唑、氟康唑等抗菌藥可應用于臨床真菌感染的治療。當前各類病原菌耐藥性逐漸加重，臨床醫生應根據本地區及本院血流感染、致病菌分布特點積極預防并抗感染；重視血培養結果及規范，必要時視藥敏結果調整抗感染方案，降低血液腫瘤患者合并BSI 病死率以改善其預后。