血紅蛋白增高的研究進展及展望

黃喜梅 林發全

血紅蛋白（hemoglobin，Hb）是紅細胞內的運輸蛋白，主要承擔吸收肺部大量氧的作用，再運往身體各組織[1]。成年人Hb 參考區間120～160 g/L（男性）、110～150 g/L（女性），Hb 高于160 g/L（男性）或高于150 g/L（女性）稱為Hb 增高。Hb 增高可分為生理性和病理性。生理性增高見于長期居住在含氧量低的高原地區、高溫多汗造成的體液濃縮等；病理性增高見于嘔吐、高熱、腹瀉和大面積燒傷等因素造成的相對性增高，也見于真性紅細胞增多癥等原發性增高，以及慢性心肺疾病、異常血紅蛋白病、腎上腺皮質功能亢進等引起缺氧使紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）大量分泌而造成的繼發性增高。健康體檢人群中也存在Hb 水平增高的現象。本文對Hb 的增高原因進行綜述，旨在提高醫務工作者對Hb 增高原因的認識，重視其臨床意義與相關研究。

1 Hb增高與心血管疾病

高血壓有引起心腦血管疾病的危險，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）每上升20 mmHg 或收縮壓（systolic blood pressure，SBP）每上升10 mmHg，都會成倍增加心腦血管病發生的風險[2]。已有研究顯示，Hb 增高與高血壓有關。一方面，血壓持續升高，促使血管彈力纖維和內膜纖維組織增生。血管管腔變窄后，出現缺氧。低氧后會刺激腎臟分泌EPO，使紅細胞生成和Hb 增高[3]。另一方面，Hb增高使血液黏稠和外周阻力增加，進而血壓升高[4]。一氧化氮是較強的血管擴張劑，游離的Hb 與一氧化氮結合使其失去活性，故血管舒張受到阻礙，導致血壓升高[5]。

李健平等[6]對36 例DBP 正常和69 例DBP 升高的原發性高血壓患者分析，發現Hb 與DBP 呈正相關且Hb 為DBP 的獨立危險因素；朱凌云等[7]對216 例老年高血壓患者與215 例老年健康體檢者進行Pearson 相關性分析，得出Hb 與DBP 呈明顯正相關的結論，表明老年高血壓患者Hb 顯著增高與DBP 密切相關；馬忠古[8]將老年高血壓患者按DBP水平分為五組進行分析，同樣發現Hb 與DBP 呈正相關；老年高血壓患者的DBP 水平升高，Hb、紅細胞比容隨之明顯增高，對于老年原發性高血壓患者的診療，應注重Hb、紅細胞比容的變化[9]；高海拔地區人群生活于高原低氧環境，外周血中Hb 含量隨血壓升高呈逐漸升高趨勢，可能導致高血壓及高血壓前期發生率增加。高海拔地區居民Hb 含量相比平原地區增高，高血壓患病率顯著高于低海拔居民[10]；患有高原紅細胞增多癥的男性，其高血壓等級與Hb 濃度呈正相關[11]。分析Hb 與高血壓的關系，可為研究Hb 在高血壓發病的機制和治療高血壓提供新的思路。

Hb 增高與高血壓患者的動脈硬化相關。黃建玉等[12]研究發現，Hb 是高血壓患者中度及重度動脈硬化的新發獨立危險因素，可能是預測高血壓動脈硬化發生的新指標。高Hb 水平可能經血流動力學途徑影響高血壓患者動脈硬化程度，但目前未能完全闡釋加重高血壓患者動脈硬化的相關機制。伴高Hb 的高血壓患者需要加強自身血管檢測，有利于防患加重動脈粥樣硬化程度，同時有利于醫生對患者實施精準的治療。

Hb 增高與冠心病的發生與進展過程相關。李全等[13]通過檢測584 例冠心病患者Hb 等指標，并對患者進行隨訪，統計分析后結果表明：高Hb 水平與冠心病的預后相關，是冠心病不良預后事件發生的獨立危險因素。研究認為，高Hb 水平使血液黏滯度和外周阻力增加，而使心搏量降低；Hb 水平升高能使紅細胞聚集和內皮細胞黏附血小板能力增加，從而促進動脈粥樣硬化進展及血栓形成。由此可見，檢測冠心病患者Hb 水平，有助于防患冠心病的不良預后發生。

2 Hb增高與代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）

MS是腹型肥胖、血脂異常、高血壓、糖代謝異常、高尿酸血癥及微量白蛋白尿等多種疾病狀態聚集于個體的一組臨床癥候群[14]。影響MS的因素很多，其中MS與Hb的關系也備受關注。Hb水平增高引起胰島素抵抗進而影響MS。胰島素抵抗會減低胰島素介導的葡萄糖攝取和利用，是2型糖尿病、肥胖癥、高血壓等代謝性疾病的共同病理生理基礎。Hb增高會增加血液黏度，降低血液流動性，從而減少氧、胰島素等向主要組織的輸送，導致胰島素抵抗。另外，腫瘤壞死因子相關激活蛋白（CD40L）是腫瘤壞死家族中一員，參與胰島素抵抗和脂代謝的過程；Hb與MS之間的關系可能由CD40L介導[15]。目前，Hb 增高在預測男性、女性的MS 上研究結果不一致。He 等[16]研究發現，Hb 增高與MS 有關，Hb 在預測女性和男性新發MS 中有著重要作用。但Hashimoto 等[17]研究表明，男性MS 的發生與Hb增高有關，女性Hb 水平與MS 事件無關，Hb 增高是男性MS 發病的一種新的危險指標。因此，Hb 增高與男性、女性的MS 的關系值得進一步的探討。

高尿酸血癥與非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是常見的MS。陳光榆等[18]對6 540 例無脂肪肝人群隨訪6 年，經Cox 多因素回歸分析，結果顯示：Hb 是影響NAFLD 發生的獨立危險因素。聶秀玲等[19]將537 例痛風患者按照NAFLD 程度（無、輕、中重度）分為單純痛風組、痛風合并輕度脂肪肝、痛風合并NAFLD 中重度脂肪肝組進行研究，分析結果表明：隨著Hb 水平升高，NAFLD 的病變程度呈加重趨勢（χ2=25.57，P＜0.001）。Hb 是含鐵蛋白，Hb 水平反映機體鐵負荷程度，而鐵負荷是NAFLD 的重要危險因素。另外，脂肪肝可產生物理擠壓和脂肪毒性影響，可致缺血缺氧；慢性缺氧可激發機體為增加供氧能力而減少鐵流失并增加Hb 生成[20]。以上研究表明，Hb增高與MS 有關；關注Hb 增高，有助于降低MS 發生的風險及預防MS 患者病情的加重。

3 Hb增高與阻塞性肺疾病

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是因睡眠時上氣道塌陷、阻塞，進而導致呼吸暫停和低通氣疾病，患者高Hb 發生率為40.6%。研究發現，伴隨OSAHS 患者呼吸紊亂不斷加重，Hb 增高呈現升高的趨勢，極重度低氧患者高Hb 發生率（16.8%）均高于輕（5.9%）、中度低氧組（6.9%）（P＜0.05）；故OSAHS 患者會繼發Hb 增高，其與疾病的嚴重程度和病程有關。OSAHS 患者上氣道阻塞反復發生低氧血癥，刺激腎皮質近曲小管上皮細胞增加EPO 的生產及分泌，進而激發骨髓造血，增加紅細胞數量來緩解患者的缺氧狀況，最終OSAHS 患者Hb 增高[21]。

張艷等[22]研究106 例慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者的臨床資料，經Spearman 相關分析后，發現Hb 水平與AECOPD 患者預后呈負相關：Hb 水平越高，AECOPD 患者預后越不理想。因此，當急性發作期患者病情越嚴重時，肺功能及呼吸道功能會越嚴重，使機體缺氧癥狀越嚴重；缺氧后Hb 水平會增高，導致患者預后越不理想。這為臨床AECOPD 患者病情評估及預后評價提供新的思路及方向。Xu 等[23]研究發現高Hb與慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者住院死亡的風險增加相關，然而高Hb 與患者死亡風險增加的關聯機制尚不清楚。進而需要更深入地探討COPD 患者與Hb 增高的機制，為選擇適當的治療措施提供依據。

4 Hb增高與妊娠

早產、流產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等是妊娠的不良結局。大量研究證實，高Hb 與不良妊娠結局有關。Hb≥150 g/L 的婦女比Hb 在110～140 g/L 的婦女懷孕前早產的危險性增加；高Hb 水平會顯著增加早產的風險，對懷孕前高Hb 水平的婦女是有必要進行適當的干預[24]。與孕早期Hb 正常的孕婦相比，高Hb 孕婦的多變量調整OR為1.83[95%CI（1.29，2.58）]；孕早期Hb 濃度高的婦女發生流產的風險更大[25]。高Hb 和不良妊娠結局有關，Akmak 等[26]建議在懷孕期間必須對孕婦Hb 進行篩查，有助于保障孕婦和胎兒的健康。

已有研究報道，高Hb 是GDM 發生的危險因素。陳遠婷等[27]分析100 例健康孕婦和100 例GDM 孕婦的早期Hb，結果發現妊娠早期Hb 水平與GDM 呈正相關性（r=0.814，P＜0.05）。李建華等[28]通過分析101 例孕婦高Hb 水平（Hb≥130 g/L）與380 例非高Hb 水平（Hb＜130 g/L）GDM 的關系，結果顯示高Hb 組的GDM 發生率高于正常組（χ2=161.83，P＜0.05）；得出早孕期高Hb 水平與GDM 發生相關的結論。俞琳等[29]研究納入872 例孕婦，先檢測孕12～14 周Hb 含量，再進行孕24～28 周口服葡萄糖耐量試驗，logistic 回歸分析結果顯示妊娠14 周前Hb 為妊娠晚期GDM 發生的獨立因素（P＜0.05）；進一步行受試者工作特征曲線分析，得出早期應控制Hb 水平在126.5 g/L 以下可以降低GDM 發生風險的結論。目前，高Hb 水平與GDM 發生的相關性機制尚不明確，可能與高鐵儲備有關。鐵是一種強氧化劑，增強胰島β 細胞氧化應激的能力，影響胰島素的合成與分泌，導致血糖代謝異常。

高宇[30]分析760 例孕晚期初產婦血常規、血糖及血壓，結果表明：孕晚期高Hb 濃度可增加孕婦子癇前期、小于胎齡兒及早產風險。因為高濃度Hb 和血液濃縮不僅引起子宮-胎盤缺血，同時使母體的腎素-血管緊張素-醛固酮-前列腺素系統的代償性反應失調和全身小動脈痙攣，從而出現高血壓、蛋白尿和水腫等癥狀，故提高妊娠期高血壓疾病的風險；高水平Hb 的血液黏稠，減少胎盤血流量，阻礙胎兒-胎盤和子宮-胎盤單位血液循環，甚至導致胎盤梗死。因此，孕期保持Hb 水平在正常范圍內，能夠降低妊娠出現不良結局的風險。

5 Hb增高與健康體檢人群

在健康體檢人群中也存在Hb 增高的現象。雷科峰等[31]對健康體檢的10 000 成人的血常規分析，發現Hb 的升高率達28.6%，表明健康體檢人群高Hb 現象很常見。健康體檢人群Hb 增高主要存在于中青年，且男性Hb 增高檢出率高于女性[32]。健康體檢人群Hb 增高的原因有：（1）體重增加[33]；（2）血黏度高，吸煙也會造成血黏度增高。男性的Hb 增高普遍多于女性，這與男性吸煙人群比女性更普遍有關[34]。（3）雄性激素分泌，其可以促進腎臟合成EPO。男性發育成熟后內體的雄性激素位于較高水平[35]。

在體檢中可以通過關注Hb 增高作為疾病的一個預測指標。Hb≥180 g/L 的男性體檢人群，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）檢出率較高，而其增高可以引發動脈粥樣硬化[36]。高Hb 會增加血液黏滯度，減慢血液循環和腎血流量，最終減緩機體清除尿酸的過程；Hb 與血尿酸水平呈正相關，Hb≥170 g/L 體檢者應關注血尿酸的變化，及時進行有效干預[37]。陰斌霞等[38]報道Hb≥150 g/L 的男性人群（＞40 歲）膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）異常檢出率較高。宋為娟等[39]按不同性別和Hb 濃度進行分組，男性組和女性組的Hb 水平升高時，TC、TG、LDL 都隨之增高。劉相佟等[40]經五年隊列研究，結果表明：健康體檢人群MS 發病率為14.52%，并且患MS 風險隨著Hb 的升高而增高。這些研究表明，Hb 水平的增高可以間接反映血脂、尿酸等指標升高。因此，Hb、尿酸及血脂等均增高的健康體檢者，必須重視健康管理，及早采取干預措施，可有效防治心腦血管疾病的發生。

6 結語

心血管疾病、代謝綜合征、阻塞性肺疾病、妊娠出現不良結局等與Hb 增高相關，需要開展更多的基礎與臨床研究，以進一步闡明患者病理性或繼發性Hb 增高的機制，有利于為患者提供更精準的治療。Hb 增高也常見于健康體檢人群，對于Hb 增高的健康人群，需要開展自愿獻血的相關研究，以進一步探討該類人群的健康管理，同時可為越來越緊張的臨床用血提供一種較有效的解決方案。