阿片類藥物嗎啡的功能改善研究進展

王 偉，秦 英，王 虹，李 欣*

（1.佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154007；2.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九六三醫院，黑龍江 佳木斯 154007）

嗎啡是臨床上使用的阿片類藥物中最有效的處方鎮痛藥之一，廣泛使用阿片類藥物會導致多種并發癥，比如認知障礙、戒斷癥狀、記憶障礙、抑郁和嚴重損害免疫系統等。據相關報告，大約20%～44%服用嗎啡的癌癥患者出現認知功能下降。其他報告也顯示長期服用阿片類藥物的人的前瞻記憶[1]以及注意力、復雜工作記憶和情景記憶受損。

1 缺氧誘導因子（HIF-1α）對嗎啡所致認知障礙的影響

嗎啡可以誘導星形膠質細胞淀粉樣變性過程導致神經炎癥，這些淀粉樣蛋白可以包裝在EV 中，導致它們在大腦區域傳播，從而與認知缺陷相關。嗎啡介導的人類初級星形膠質細胞（HPA）中淀粉樣蛋白誘導的分子途徑的剖析涉及HIF-1α 的上調表達及其對β 位點切割酶(BACE1)啟動子的調節，導致裂解的有毒Aβ 1-42 形式的表達增加，最終導致星形膠質細胞增生和神經炎癥。此外，研究發現，這些淀粉樣蛋白和神經炎癥物質被包裝在星形細胞來源的EV（ADEVs）中并釋放到細胞外空間（ECS），這可能導致涉及HIF-1α-BACE1 軸的神經變性和神經炎癥[1]。因此，HIF-1α 可被認為是改善長期阿片類藥物治療患者嗎啡誘導的認知障礙的潛在治療靶點。

2 納洛酮逆轉重知覺負荷下嗎啡引起的認知障礙

由于μ—阿片受體激動劑如嗎啡會導致多種認知缺陷，包括注意障礙、沖動增強和處理速度，這可能與阿片類藥物成癮和戒斷后復發有關。納洛酮是一種用于阻斷阿片類受體的藥物，可能會逆轉嗎啡引起的認知障礙。研究發現，納洛酮在一點程度上阻止了嗎啡誘導的重感知負荷下的認知變化，包括注意力、沖動和處理速度。納洛酮治療后，嗎啡治療小鼠的早熟反應增加減少，表明納洛酮阻斷了嗎啡誘導的沖動障礙。此研究證明了納洛酮對嗎啡誘導的認知缺陷有一定的有益作用，特別是在重知覺負荷下。

3 富集環境對嗎啡依賴和戒斷大鼠行為和空間認知缺陷的影響

給成年雄性Wistar 大鼠（190 g±20 g）每日注射雙劑量嗎啡（10 mg/kg，間隔12 h），連續14 d，在對嗎啡依賴和戒斷的發展過程中，將大鼠在標準環境（SE）或富集環境（EE）中飼養，然后對大鼠進行空間學習和記憶（水迷宮）、自發的戒斷跡象和梳理行為的測試。研究結果顯示，情感表達阻斷了慢性嗎啡誘導的空間記憶保留的部分損傷，可改善慢性嗎啡引起的部分空間認知缺陷、強迫性行為和嗎啡戒斷的整體嚴重程度。此外，富集環境還可以防止糖尿病引起的記憶缺陷的發展[2]，提高阿爾茨海默病動物模型的認知能力。

4 脂肪酸酰胺水解酶抑制劑URB597 可預防大鼠慢性嗎啡給藥引起的認知缺陷

內源性大麻素系統涉及多種生理功能，包括認知和疼痛的調節。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）是負責多種內源性大麻素代謝的主要酶，在一些實驗模型中，使用強效和選擇性的FAAH 抑制劑，包括URB597 和OL-135，已被證明可以提高內源性大麻素水平，并產生抗傷害感受和認知增強作用。通過皮下注射嗎啡（10 mg/kg），使大鼠對嗎啡產生耐受或依賴，持續7 d或10 d，腹腔注射URB597（1 mg/kg）。采用甩尾學習測試和被動回避學習測試來評價耐受性和認知能力。慢性嗎啡注射導致了在第5 天和第7 天產生顯著的鎮痛作用的耐受性，URB597 完全阻止了嗎啡耐受性的發展。在被動回避學習測試中，URB597 也增強了記憶獲取，盡管嗎啡損害了記憶，但URB597 減輕了這種效應[3]。

5 運動對嗎啡依賴大鼠認知缺陷的影響

海馬是一個與學習和記憶密切相關的大腦區域，長期接觸嗎啡會促進海馬細胞死亡，導致認知缺陷和凋亡蛋白的改變。每天兩次給予大鼠嗎啡（10 mg/kg），連續10 d，誘導嗎啡依賴。然后在兩種不同的運動方案下進行訓練：輕度跑步機運動或自愿輪轉運動10 d。在運動訓練后，分別通過水迷宮和抑制性回避任務測試它們的空間學習記憶和厭惡性記憶。采用免疫印跡法檢測海馬組織中促凋亡蛋白Bax 和抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達。研究發現，兩種運動方案都減少了自發性嗎啡戒斷跡象的發生，運動可以減少自發的嗎啡戒斷跡象，阻斷相關的認知表現損傷，并克服嗎啡誘導的凋亡蛋白的改變[4]。

6 單次和重復超快速解毒可預防嗎啡成癮大鼠的認知障礙

給雄性大鼠腹腔注射嗎啡（10 mg/kg），每天一次，至少1 周，然后在麻醉下用納洛酮解毒，對于重復的過程，進行第二次為期一周的嗎啡治療，然后第二次后續解毒。對照組接受等量的生理鹽水注射。采用Morris 水迷宮（MWM）任務評估空間學習和記憶。兩種嗎啡給藥方案均導致嚴重的空間記憶損傷，單一和重復的超快速解毒（URD）均可顯著預防。然而，經重復URD 處理的動物的記憶能力仍顯著低于相應的對照組動物。因此，URD，特別是單一的URD，可以防止成癮大鼠的空間記憶損傷[5]。

7 結語

嗎啡可以引起放松和欣快感，具有極高的濫用潛力，嗎啡的依賴可造成許多健康和社會問題，長期接觸嗎啡對認識功能的損傷不容小覷。本文為嗎啡所致認知功能改變的相關研究新進展，為嗎啡所致認知功能損害提供了新的理論依據和改善方法。但嗎啡依賴所致認知功能改變的具體機制仍未徹底被研究清楚，需繼續研究及探索更多改善嗎啡所致認知功能損傷的方法。