薯蕷皂苷元的藥理活性及其機制研究進展

劉姿宇 朱文斌 馮 博 王文豹 蔡德富 岳麗玲▲

1.齊齊哈爾醫學院藥學院，黑龍江齊齊哈爾 161006；2.齊齊哈爾醫學院醫藥科學研究院，黑龍江齊齊哈爾 161006

薯蕷皂苷元廣泛存在于薯蕷科、豆科、姜科、蒟蒻薯科等植物中，是一種重要的類固醇類化合物[1]。古老醫學認為薯蕷皂苷元具有通經絡、活血、利尿、促進消化、化痰等效果。當代腫瘤研究表明，薯蕷皂苷元對多種病癥具有防治作用，如殺死腫瘤細胞、殺死炎癥因子、降血糖、降血脂等作用[2]。雖然薯蕷皂苷也有上述作用及功效，但薯蕷皂苷的溶解度遠不及于薯蕷皂苷元，進入人體后的釋藥速率不如薯蕷皂苷元，因此研究者大多選擇對薯蕷皂苷元進行研究。本文綜述國內外近年相關薯蕷皂苷元作用及其作用機制的最新研究現狀，以供參考。

1 抗腫瘤作用及其機制

多項研究表明薯蕷皂苷元可以作用在腫瘤發生的不同進程中，包括增殖、凋亡、遷移等進程。與那些靶向藥物有所不同的是，薯蕷皂苷元具有多種活性靶點，可以通過多種作用機制發揮腫瘤殺傷作用。

1.1 誘導細胞凋亡和抑制增殖

凋亡是由基因控制的一種細胞程序性死亡方式，是導致疾病產生的重要因素，誘導腫瘤細胞凋亡是薯蕷皂苷元治療癌癥的重要機制之一。目前已知的細胞凋亡途徑有線粒體通路、死亡受體通路和內質網通路三條途徑[3]，薯蕷皂苷元主要通過線粒體依賴性內在凋亡途徑和死亡受體依賴性外在途徑誘導腫瘤細胞凋亡。王磊等[4]研究發現，薯蕷皂苷元通過下調zeste基因增強子人類同源物2（EZH2）的表達抑制結直腸癌細胞增殖、誘導細胞周期阻滯并促進細胞凋亡發生，但其通過何種網絡調控機制發揮作用尚需進一步探討。另有研究發現薯蕷皂苷元以劑量和時間依賴的方式抑制大腸癌細胞增殖，并通過調節抑癌基因（p53）和凋亡相關基因（Bcl-2）家族介導的線粒體凋亡途徑誘導大腸癌細胞凋亡，其機制可能與其抑制環磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反應元件結合蛋白（CREB）信號通路的激活有關[5]。

薯蕷皂苷元可顯著抑制細胞增殖，對于多種類型的腫瘤細胞均有作用。多發性骨髓瘤（MM）是一種B淋巴細胞惡性增生的漿液源性病變，其可以自分泌白介素-6（IL-6）促進多發性骨髓瘤細胞的增殖，而薯蕷皂苷元可減少IL-6的分泌進而抑制人多發性骨髓瘤RPMI8226細胞增殖[6]。同時，薯蕷皂苷元還可以通過抑制配體蛋白質（Wnt）/β-連環蛋白（β-catenin）通路調控人骨肉瘤MG-63細胞的增殖和分化，從而發揮抗癌功效[7]。此外，薯蕷皂苷元可抑制人三陰性乳腺癌HCC1937細胞增殖與侵襲，其機制可能與薯蕷皂苷元可誘導腫瘤細胞G1期阻滯，下調Bcl-2表達以及上調凋亡相關基因（Bax）、半胱天冬酶家族成員3（Caspase-3）表達有關[8]。還有研究報道，薯蕷皂苷元對某些皮膚癌細胞的凋亡和DNA損傷也有著顯著影響，它可通過調控共濟失調毛細血管擴張突變基因（ATM）/p53通路介導的細胞凋亡、遷移和DNA損傷去抑制皮膚癌A431細胞的增殖[9]。

1.2 抑制腫瘤細胞侵襲和遷移

侵襲和遷移同屬于癌細胞惡性行為。有研究發現[10]，薯蕷皂苷元可通過下調腫瘤細胞周期相關基因CDK2/4/6、CyclinD1，遷移相關基因N-cadherin、Vimentin的表達，阻滯細胞周期進程，促進細胞凋亡，阻止細胞遷移，從而抑制膀胱癌T24及5637細胞的增殖和侵襲，以更有效地殺傷膀胱腫瘤細胞[11]。而對于前列腺癌細胞，薯蕷皂苷元主要是通過負調控核因子-κB（NF-κB）/信號傳導轉錄激活因子3（STAT3）信號級聯反應減弱轉基因前列腺癌小鼠模型的腫瘤生長和轉移[12]。

1.3 其他可能機制

除上述提到的抗腫瘤機制外，還有其他方面的抗腫瘤機制，如細胞周期阻滯、端粒酶活性調節、誘導腫瘤細胞分化、抑制免疫逃逸、藥物增敏及逆轉耐藥性、誘導自噬、調控上皮間質轉化等[13-14]。Chen等[15]研究發現，薯蕷皂苷元處理過的肝癌HepG2細胞中E-Cadherin和間隙連接蛋白的表達增加，而間充質標志物N-cadherin、Vimentin、Snail和Slug表達有所減少，表明其對HepG2細胞中的EMT產生了抑制作用。此外，薯蕷皂苷元也可抑制宮頸癌荷瘤瘤體生長，調節細胞因子水平，增強機體免疫能力，抑制癌細胞免疫逃逸，其機制或許與抑制細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）和PD-1 mRNA蛋白表達相關[16]。

2 抗炎作用

機體對侵入血管的損傷因子所發生的抵御反應即為炎癥。Tsukayama等[17]證明薯蕷皂苷元可通過NF-κB轉位去抑制人非小細胞肺癌A549細胞中環氧合酶-2（COX-2）表達，其作用可被糖皮質激素受體抑制劑RU486反轉。Tsukayama等[17]又采用脂多糖（LPS）誘導的小鼠肝損傷模型進一步研究了薯蕷皂苷元的抗炎機制，研究結果表明，薯蕷皂苷元可通過糖皮質激素受體下調COX-2和前列腺E2合酶-1（mPGES-1）表達，抑制LPS誘導的小鼠急性肝損傷巨噬細胞COX-2和mPGES-1。對于全身炎癥反應綜合征（SIRS），薯蕷皂苷元可以顯著降低THP-1細胞的增生和炎癥細胞的浸潤與壞死。此外，在豆蔻佛波醇乙酯（PMA）分化的THP-1細胞中進行Toll樣受體2重組蛋白（TLR2）siRNA分析進一步證明其抗SIRS的機制是通過調節TLR2/髓樣分化因子88（MyD88）信號通路進行的[18]。薯蕷皂苷元在體內具有較顯著的抗過敏作用，它可以提高人體T淋巴細胞的免疫力及對腸黏膜的敏感作用，從而降低腹瀉發病率以及肥胖細胞的滲入和脫粒，進而減輕炎癥[19]。除此之外，它還可以通過下調磷酸二酯酶3B（PDE3B）抑制RA滑膜細胞的炎癥反應[20]。

3 降血糖作用

在降血糖方面，薯蕷皂苷元也具有一定的作用。如可以抑制pNF-κB，增加抗氧化酶的活性，降低活性氧（ROS）以及Bax和caspase-3的表達，從而改善糖尿病并發癥。然而，薯蕷皂苷元對糖尿病大鼠和正常大鼠血糖的影響卻有所不同，原因可能是高糖的病理條件下會增加大鼠對薯蕷皂苷元的藥物吸收[21]。侯娜[22]采用糖尿病周圍神經病變的細胞模型研究薯蕷皂苷元對神經病變N2a細胞凋亡的影響，結果得出其可通過下調高糖+LPS損傷的N2a細胞Bax、Cleaved Caspase-3表達，上調Bcl-2表達，進而去抑制N2a細胞凋亡。但部分糖尿病可能有胰島素抵抗，同時有相關研究顯示，薯蕷皂苷元可通過胰島素受體底物1（IRS1）/磷脂酰肌醇激酶3（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（Akt）通路顯著降低脂肪組織對胰島素的抵抗作用，因此薯蕷皂苷元有望成為治療胰島素抵抗的有效藥物[23]。

4 降血脂作用

高血脂是一種常見的多發病和常見病癥，甚至是心血管病的罪魁禍首，甚至還可能誘發肥胖。已有學者通過高脂肪食物誘發大白鼠非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）動物實驗研究證實，薯蕷皂苷元能顯著降低大鼠血液和肝臟的代謝變化，另外其也能通過沉默調節蛋白1（SIRT1）/腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路調節脂質代謝，從而顯著預防NAFLD[24]。另外有研究表明，薯蕷皂苷元還可通過其他機制降低脂肪肝發生率，如可通過激活AMPK相關信號通路，抑制肝X受體α（LXRα）發揮抗大鼠NAFLD作用[25]。

5 抗抑郁、抗焦慮作用

薯蕷皂苷元在抑郁癥的聯合治療方面也有一定的作用。Balamurugan等[26]利用苯巴比妥酮誘導大鼠睡眠時間，探討薯蕷皂苷元和水飛薊素聯合抗抑郁作用。研究結果表明，薯蕷皂苷元和水飛薊素等生物活性化合物聯合使用對苯巴比妥鈉誘導大鼠睡眠時間具有協同抗抑郁作用。

焦慮是心理疾病中最為普遍的一種，它對患者的身體及心理都有很大危害。有學者[27]采用母體分離（MS）方法研究薯蕷皂苷元在雄性小鼠母體分離模型中對N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartic acid，NMDA）受體的作用，研究結果表明薯蕷皂苷元對MS小鼠具有抗焦慮癥樣作用，這種作用至少由NMDA受體介導。

6 其他作用

薯蕷皂苷元可以通過抑制巨噬細胞MiR-19b的表達，增強ATP結合盒轉運體A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）依賴性膽固醇流出而抑制動脈粥樣硬化的進展[28]。同時，薯蕷皂苷元也具有抗過敏作用，但它本身并不具有直接調節胃腸道以及免疫系統的作用，其抗過敏作用很可能是通過改善食物過敏反應模型小鼠的腸道菌群失調而發揮抗過敏性腹瀉作用的[29]。另外，薯蕷皂苷元可以顯著降低膽固醇，它可以通過高密度脂蛋白受體（SRB1）/羧酸酯酶1（CES-1）/膽固醇7-羥化酶（CYP7A1）/法尼醇X受體（FXR） 途徑加速膽固醇逆向轉運（RCT），增強膽固醇清除，故其可能成為緩解高膽固醇血癥的新候選藥物[30]。對于肺臟疾病的作用，薯蕷皂苷元主要通過降低轉化生長因子β1（TGF-β1）/Smad信號傳導調節實驗性肺纖維化EMT[31]，進而發揮治療作用。對于阿爾茨海默癥的治療研究，薯蕷皂苷元主要是通過降解Tau蛋白，進而發揮神經保護作用，其機制可能是通過誘導細胞發生自噬完成的[32]。薯蕷皂苷元還可通過誘導自噬降解PC12細胞中α-突觸核蛋白、清除細胞內活性氧等而改善帕金森病細胞模型的損傷作用[33]。薯蕷皂苷元還被證實對肝纖維化具有一定的保護作用，通過抑制細胞外基質蛋白的合成，調節PI3K/Akt通路，進一步發揮特異性抑制膠原合成的功效[34]。有報道[35]表明，薯蕷皂苷元也具有一定的結腸保護作用，其對TNBS誘導的潰瘍性結腸炎大鼠結腸的保護作用可能是通過抑制NF-κB/IkB-α和Bax/Caspase-1信號通路來實現的。

7 展望

綜上所述，薯蕷皂苷元通過調控多種細胞信號通路發揮疾病的治療作用，且與增殖、分化、凋亡等眾多重要分子靶點密切相關。但是，目前關于其機制的探討并不十分全面，僅用于單一成分的藥物很少見。隨著醫藥領域的不斷發展，其應用范圍會越來越廣，其作用機制也會越來越清楚，從而為更多疾病的防治和利用奠定基礎。