腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤發病過程及治療中的研究進展

郝珊珊 侯彥強 戴碗琴

上海市松江區中心醫院檢驗科，上海 201600

腫瘤是一種由多種基因和多種因素作用、嚴重影響人類健康的疾病，其發生也是一個極其復雜的過程，其發生所依賴的腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）包括腫瘤細胞、成纖維細胞、免疫細胞、微血管、細胞外基質等［1］。在腫瘤發生發展過程中TME的腫瘤細胞和免疫細胞起著關鍵作用，尤其是腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs），它可以通過調控TME進而影響腫瘤的進展，現已被認為是加速腫瘤進展并抑制抗腫瘤免疫反應不可或缺的因素之一［2-3］。由此可見，TAMs 與腫瘤和炎癥的發生密切相關，TAMs 被認為是治療腫瘤新的潛在靶點。因此，本文綜述了TAMs 如何參與腫瘤進展、如何作為靶點用于腫瘤治療。

TAMs調控腫瘤進展

1.TAMs在腫瘤發生發展中的作用

炎癥單核細胞和單核細胞相關的骨髓源性抑制細胞（M-MDSCs）被募集到腫瘤組織并分化為成熟的TAMs，而介導此過程的關鍵是轉錄因子STAT3。有研究表明，由TAMs 分泌的IL-6 可通過調控STAT3 信號通路促進肝癌的發生發展［4］。由此可見，STAT 信號通路促進癌癥發生發展可能與M-MDSCs向成熟TAMs分化有關。通過檢測胃癌細胞中TAMs的浸潤水平和上皮-間質轉化（EMT）標志物的表達，發現EMT 誘導和遷移與TAMs 的浸潤有很大關系［5］。CCL2 是腫瘤細胞分泌的一種趨化因子，可以被TAMs 吸收。有研究表明，腫瘤來源的CCL2 可以通過轉移相關巨噬細胞（MAMs）和TAMs 促進腫瘤轉移［6］。綜上所述，腫瘤的發生發展與TAMs有密切關系。

2.TAMs在形成免疫抑制TME中的作用

TAMs 分泌的細胞因子和趨化因子促進了免疫抑制TME 的形成。有研究發現，TAMs 分泌的趨化因子（如CCL5、CCL22和CCL20）招募調節性T（Treg）細胞，而細胞因子（如IL-10 和TGF-β）誘導Treg 細胞。通過抑制T 細胞的抗腫瘤活性和腫瘤浸潤性NK細胞，并協同腫瘤相關樹突狀細胞、MDSCs 和中性粒細胞，TAMs 可能促進形成免疫抑制的TME［7］。Toll 樣受體通過TLR 信號通路調控免疫細胞產生免疫抑制作用，其過程依賴于髓系分化一級反應基因88（MyD88）。已有研究發現，MyD88 的不完全激活會上調細胞外信號調節激酶-1∕2（ERK1∕2）磷酸化，ERK1∕2 磷酸化導致TAMs 分泌IL-10 增加，導致IL-1 受體相關激酶M（IRAKM）的高度表達，而IRAKM 是MyD88 通路的抑制劑，一般認為TAMs 中TLR-MyD88 信號通路中斷會引起巨噬細胞免疫抑制功能的增強［8］。綜上所述，TAMs 在形成免疫抑制TME的過程中發揮了重要作用。

3.TAMs在腫瘤內血管形成中的作用

TME 的典型特征是缺氧和缺乏血源營養物質，而低氧是腫瘤內血管生成的主要因素，為了適應這種微環境，TAMs 表達轉錄因子HIFs 調節相關基因促進血管生成，同時TAMs 還可以分泌血管生成因子（如VEGF、FGF2、bFGF、PDGF）促進血管生成，為腫瘤的生長提供營養［9］。對于巨噬細胞浸潤與結腸癌血管生成關系的研究發現，與良性息肉相比，惡性腫瘤中浸潤性巨噬細胞的數量明顯升高，而且腫瘤內血管生成的密度更大，由此可見巨噬細胞的浸潤與結腸癌細胞內血管生成密切相關［10］。表達TIE2 的單核細胞（TEMs）是一種存在于人類外周血和腫瘤中的TAMs，在癌癥（如胰腺癌和卵巢癌）研究中發現TEMs 在腫瘤內血管生成和生長中也發揮著重要的作用［11-12］。由此可見，TAMs在腫瘤內血管形成中起著重要作用。

TAMs作為腫瘤治療靶點的機制

1.抑制單核細胞∕巨噬細胞的招募

巨噬細胞在腫瘤中不斷積聚是因為腫瘤衍生因子（TDFs）不斷從外周血中招募單核細胞所致，這些TDFs是單核細胞和腫瘤細胞之間交互的關鍵介質，包括集落刺激因子-1（CSF-1）、C-C 趨化因子配體（如CCL2），CCL2 是通過CCL2∕CCR2 軸參與單核細胞招募的主要TDFs。臨床前小鼠模型顯示，CCR2 抑制劑和抗CCL2 抗體能有效減緩腫瘤生長和轉移［13］。參與單核細胞招募和分化為TAMs 的CXCL12∕CXCR4 軸也發揮主要作用。在乳腺癌模型中，腫瘤細胞CXCL12的表達增加了巨噬細胞和血管密度，促進了腫瘤細胞的侵襲能力。用拮抗劑AMD3100 抑制CXCR4 可減少腫瘤細胞擴散和轉移［14］。另一個治療腫瘤有效的靶點是CSF-1∕CSF-1R信號軸，有研究發現PLX3397阻斷CSF1R可導致患者臨床癥狀減退，并減少免疫抑制型巨噬細胞在腫瘤內的積聚［15］。上述內容證實了TAMs 作為癌癥治療靶點的有效性。

2.消減或清除TAMs

有研究表明，CSF-1∕CSF-1R 軸是減少腫瘤中TAMs 數量的靶點，在動物模型中，CSF-1R 抑制劑靶向CSF-1R，可以使腫瘤中TAMs 數量減少，CD8+∕CD4+T 細胞比率增加［16］。在小鼠乳腺、前列腺和宮頸腫瘤模型中，用小分子抑制劑阻斷CSF-1R后巨噬細胞減少，腫瘤中CD8+細胞毒性T細胞的浸潤增加［17-19］。另一種清除巨噬細胞的方法是通過CCL2-CCR2 軸。在肝癌實驗模型中，用抗CCL2 抗體特異性抑制CCL2可以減少腫瘤的生長和擴散，當與化療聯合使用時，抗CCL2抗體可以提高治療的療效［20］。

3.重編程TAMs

巨噬細胞功能的可塑性為其重編程提供了可能，人們試圖將M2型巨噬細胞轉化為M1型巨噬細胞對腫瘤進行治療。最近研究發現，TLR3 激動劑（poly I：C）使TME 中巨噬細胞向M1型極化［21］。活性氧誘導的多肽膠束被poly I：C負載，并與半乳糖基團連接，使其被TAMs特異性攝取，聚合物被TAMs 表面表達的半乳糖特異性C 型凝集素（MGL）受體識別，并誘導其向M1 樣巨噬細胞極化［22］。有研究發現將SIRPα 阻斷抗體與CSF-1R 抑制劑組合使用會使TAMs 向M1表型重編程［23］。在霍奇金淋巴瘤的腫瘤異種移植物中，PI3Kδ∕γ抑制劑RP6530可以使TAMs復極，抑制腫瘤血管系統，增強腫瘤消退［24］。

4.TAMs介導治療藥物的遞送

新一代的藥物遞送方法，就是所謂的活體細胞介導的藥物傳遞系統，巨噬細胞是一種專職吞噬細胞，具有非免疫原性，其具有較長的血液循環時間和較高的吞噬能力，使其能夠廣泛內化并保持相當大的載藥量。此外，巨噬細胞是最豐富的循環細胞類型之一，可以很容易地分離，裝載藥物離體，并重新導入循環，而且它是腫瘤中數量最多的細胞。因此，利用天然活體巨噬細胞作為藥物載體可能是一種潛在的癌癥治療策略。然而，大多數抗腫瘤藥物不能直接裝載到巨噬細胞中，因為它們的高細胞毒性很快會殺死細胞。因此，將納米藥物顆粒裝入巨噬細胞可能是一種可行的方法。Choi 等［25］發現，巨噬細胞輸送脂質體阿霉素（Dox）時，體內腫瘤得到改善，在皮下腫瘤模型中表現出比單獨使用脂質體或Dox 更好的治療效果。對小鼠皮下腺癌的研究發現，納米氧化鐵能明顯抑制皮下腺癌的生長，并伴有M1 型巨噬細胞數量增加［26］。有研究發現二氧化錳納米顆粒可以誘導TAMs 極化為M1 型巨噬細胞，進而增強化療效果［27］。盡管巨噬細胞確實可以攜帶“活性”納米藥物治療腫瘤，但該領域仍處于起步階段，目前存在許多挑戰。

結語

本文就TAMs如何參與腫瘤進展、如何在臨床中用于腫瘤治療進行綜述。綜上所述，TAMs在腫瘤的進展中發揮了重要作用。所以進一步了解TAMs在臨床上的應用，尤其是作為腫瘤治療的靶點是至關重要的。盡管TAMs 在腫瘤發生發展中發揮了關鍵作用，靶向TAMs提供了一種抗腫瘤治療的新方法。但大多數TAMs 靶向治療策略仍處于臨床前階段，仍需進一步研究探討。