HBV DNA陰性、HBsAg陽性的乙型肝炎肝硬化代償期患者需要抗病毒治療嗎？

蘇 麗， 徐京杭， 劉耀敏， 張國民， 郭昱廷， 王貴強

1 北京大學第一醫院 感染疾病科， 北京 100034； 2 承德醫學院附屬醫院 感染疾病科， 河北 承德 067000； 3 臨汾市第三人民醫院 肝病一科， 山西 臨汾 041000

HBV感染目前已成為全球性公共健康危害，我國是世界上HBV感染人數最多的國家[1]。但我國乙型肝炎的診斷和治療覆蓋率仍較低[2]，這導致大量慢性乙型肝炎(CHB)患者進展為肝硬化、肝癌。如何最大程度抑制HBV復制，減少肝硬化、肝癌的發生成為目前亟待解決的問題。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]指出，存在肝硬化的客觀依據，不論ALT和HBeAg狀態，只要可檢測到HBV DNA，均應進行積極的抗病毒治療。對于失代償期肝硬化者，只要HBsAg陽性，即建議抗病毒治療，而尚未對HBV DNA陰性乙型肝炎肝硬化代償期患者有抗病毒建議。2022年《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[4]擴大了HBV陽性CHB患者抗病毒的適應證，但亦未對HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者提出抗病毒治療建議。對于這部分人群，缺乏抗HBV的病因學治療很可能成為肝硬化進展的重要因素之一，也成為進展為失代償期肝硬化、肝癌的重要危險因素。

1 HBV DNA檢測的局限性

HBV DNA定量是評估HBV感染者病毒復制水平的重要指標。CHB患者在抗病毒治療過程中，持續性的病毒學應答(maintained virological response，MVR)可顯著控制HBV相關肝臟疾病進展(HR=0.09，95%CI：0.038～0.221，P=0.000 1)，降低肝細胞癌(HCC)風險(HR=0.03，95%CI：0.009～0.113，P<0.000 1)[5]。在肝硬化患者中低病毒血癥患者的HCC風險顯著高于MVR患者(5年HCC發病率分別為23.4%和10.3%，調整后的HR=2.20，95%CI：1.34～3.60，P=0.002)[6]。目前認為HBV DNA檢測不到即為陰性，然而HBV DNA檢測采用實時定量PCR檢測技術，檢測下限值因不同的檢測儀器及不同的生產廠商試劑而異。國內HBV DNA定量檢測下限多為500 IU/mL，我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》未明確提出HBV DNA定量檢測下限問題，而國外多項CHB防治指南[7-10]均推薦采用10～15 IU/mL為HBV DNA的檢測下限。張小曼等[11]對427例HBV DNA<500 IU/mL的患者進行高敏HBV DNA(檢測下限<20 IU/mL)檢測時發現結果為陽性的患者高達40.98%。盧建華等[12]對49例CHB患者141份血標本采用普通PCR檢測結果為陰性(<500 IU/mL)的標本采用高敏PCR試劑(檢測下限<10 IU/mL)進行復查，發現63.8%的患者結果為陽性，其中甚至有13.5%的患者HBV DNA定量>500 IU/mL。這提示我國有相當一部分患者被誤判為HBV DNA陰性，由此引起的肝損傷、肝硬化進展及肝癌的風險也常被忽略。國際上對于高靈敏HBV DNA檢測下限通常采用最低為10 IU/mL，而在0～10 IU/mL，仍可能存在極低量的病毒復制，但因為檢測技術的局限性，尚無法檢測出該范圍的HBV DNA定量指標，故即使應用高靈敏HBV DNA檢測方法仍無法完全確定HBV DNA真實水平為陰性。2019年《非一線核苷(酸)類似物經治慢性乙型肝炎患者治療策略調整專家共識》[13]指出，CHB患者抗病毒治療的主要目的是持續抑制 HBV DNA水平，越低越好，最大限度的減少纖維化進展、肝硬化及肝癌風險。現階段，臨床通過檢測血清HBV DNA水平來評估HBV 復制的情況，然而血清HBV DNA定量就真的能完全反應肝組織學HBV的真實情況嗎？有研究[14]證實，血清中檢測HBV DNA陰性時，所有患者肝組織均可檢測到HBV，且HBeAg陰性的患者肝內HBV DNA水平與血清HBsAg定量之間呈顯著正相關(r=0.52，P=0.006)。這提示血清HBV DNA定量不能完全反應組織學病毒復制水平，HBsAg水平對組織學病毒可能更具有預測價值。

2 HBV陰性CHB患者病毒再激活風險

乙型肝炎肝硬化患者病因為HBV感染，HBV在肝細胞內已經引起機體發生相應的免疫反應，造成肝損傷、肝硬化，患者已不再屬于乙型肝炎免疫耐受期，雖血液中HBV DNA陰性，然肝組織中存在共價閉合環狀 DNA (cccDNA)，cccDNA可導致慢性HBV再激活(HBV reactivation，HBVr)[15-18]，同時表達病毒抗原，激活免疫導致肝損傷。多項研究[19-20]表明，肝硬化、HBsAg陽性為HBVr的危險因素，這提示HBsAg陽性的肝硬化患者HBVr風險明顯增高。這類患者肝功能雖為代償期，但存在肝細胞過度負荷，當受到疲勞、酒精、藥物及其他加重肝臟負擔情況影響時，HBV隨時面臨再激活可能，如果HBV再激活沒有得到及時識別和治療，可導致HBV再激活相關的肝衰竭和乙型肝炎相關病死率的風險增加[21]。一項高質量低異質性的CHB患者遠期結局薈萃分析[22]納入了188 316例CHB患者，隨訪時間為1486 091人年，發現HBsAg血清清除與長期不良臨床事件(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)風險顯著降低密切相關(RR=0.31，P<0.001)。故對于HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒治療，不僅可以減少HBV再激活風險，同時如進一步降低HBsAg水平，甚至清除HBsAg，將可進一步改善患者的遠期結局(肝癌、失代償肝硬化、肝移植和/或死亡)，尤其對于不能規律復診病毒被激活而不自知的患者受益更大。

3 DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期人群病情進展風險

既往研究[6,23-24]表明HBV DNA是慢性HBV感染者疾病進展的主要驅動因素。特別是血清HBV DNA水平≥2000 IU/mL的患者患HCC的風險明顯增加[23]。然而，有關縱向研究[23,25]的數據表明，對于病毒載量低于2000 IU/mL的患者HCC的年發生率仍為0.06%，對于乙型肝炎人口眾多的我國，這個發生率仍不容小覷。一項2688例初治患者的大型隊列研究[26]顯示，在低病毒載量(<2000 IU/mL)的HBeAg陰性患者中，多變量分析顯示，HBsAg水平≥1000 IU/mL與<1000 IU/mL患者的HCC校正HR為13.7(95%CI: 4.8～39.3)，而HBV DNA水平不是決定HCC的風險因素，這提示患者HBV DNA即使陰性，HBsAg陽性的患者仍有明確進展為HCC的風險，且HBsAg水平越高，其發生HCC風險也會隨之增加。我國一項對481例低病毒載量HBV相關肝硬化患者進行的臨床特征分析[27]中顯示，HBV DNA陰性患者(HBV DNA<100 IU/mL)占多數(陰性70.89% vs 陽性29.11%)，為341例，其并發癥(脾功能亢進、食管胃底靜脈曲張、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病、肝癌)發生率高達82.7%(HBV陽性者為73.6%)，研究中甚至有95例患者HBsAg呈陰性，其并發癥的發生率較HBsAg陽性患者無統計學差異(陰性85.3% vs 陽性78.8%)。這提示對于低病毒載量患者來說，HBV DNA水平并不能完全反應HBV相關肝硬化患者的病情嚴重程度并作為抗病毒治療的主要依據，HBV DNA陰性，甚至HBsAg陰性，肝硬化仍可能繼續進展，甚至失代償或發生肝癌。

4 HBV陰性CHB患者抗病毒療效

一些學者擔心，患者血液中HBV DNA陰性，抗病毒是否能取得預期的效果。目前已有多項研究[28-31]表明，HBV DNA陰性CHB患者繼續口服抗病毒治療，會出現HBsAg定量下降，cccDNA水平的降低，進而減少肝硬化進展及HCC風險。對于血清HBV DNA陰性患者抗病毒治療可減少再激活因素所致肝損傷風險(治療組27.8% vs 對照組3.0%，P<0.001)[32]。亦有學者[33-34]對HBV DNA陰性(<20 IU/mL)HBsAg水平較低的CHB患者進行干擾素治療，結果顯示高達83.3%～92.9%的患者均得到了HBsAg的清除，較對照組0～7.7%的HBsAg轉陰率明顯增高(P<0.05)。個別HBV DNA陰性的乙型肝炎肝硬化代償期患者使用聚乙二醇干擾素α-2b治療實現了纖維化逆轉，HBsAg轉陰的效果[35]。這說明對于HBV DNA陰性的患者進行抗病毒治療，不僅可以減少病毒再激活，同時亦減少了乙型肝炎相關肝病進展，部分優勢人群甚至可以清除HBsAg，獲得臨床治愈。

5 抗病毒治療經濟效益分析

全球每年有超過88萬人死于HBV感染相關疾病，其中肝硬化占30%，HCC占45%[1,36]。在不進行治療的情況下，每年有2%～5%的肝硬化患者發展為肝癌[37]。2016年世界衛生組織(WHO)啟動的全球消除乙型肝炎規劃[38]明確提出，到2030年，將肝炎相關病死率降低65%[39]。我國由HBV感染所致的肝硬化及HCC者分別高達77%和84%[3]，要達到相關規劃要求任重而道遠。眾所周知，乙型肝炎疾病發展程度越晚，對患者及其家屬造成的經濟負擔也越重[40-42]。據浙江省乙型肝炎相關疾病經濟負擔統計結果分析，失代償期肝硬化和原發性肝癌患者平均每人每年經濟負擔分別高達4.28萬元和4.35萬元，較代償期肝硬化患者人年經濟負擔2.37萬元明顯增多[42]。隨著我國抗病毒藥物醫保報銷政策及乙型肝炎抗病毒藥品帶量采購政策的實施，抗病毒藥物價格大幅度下降，明顯減少了患者的個人經濟負擔[43]，抗病毒治療本身已不是乙型肝炎相關疾病患者經濟負擔的影響因素，同時抗病毒口服藥物，如恩替卡韋、替諾福韋具有強效低耐藥的特點，且可有效降低HBsAg水平，持續抑制HBV DNA復制，不僅減少肝硬化進展，降低肝癌風險，同時還進一步減輕了患者家庭乃至整個社會沉重的經濟負擔。

6 小結

綜上，HBV DNA定量結果不應作為乙型肝炎肝硬化代償期患者抗病毒的限制條件，疾病處于肝硬化階段，雖為代償期，但隨著病情的進展，患者逐漸發展為失代償期、甚至出現肝癌，給患者及家庭帶來巨大的痛苦及經濟負擔。要采取有效措施對肝硬化代償期患者早期干預，早期病因治療，減少肝硬化進展及肝癌的風險。因此筆者建議HBsAg陽性的乙型肝炎肝硬化代償期患者有條件均行HBV DNA高精度檢測，更確切了解病毒情況；同時應追求更高臨床治愈的目標，清除乙型肝炎HBsAg，即使HBV DNA定量陰性，仍需要抗病毒治療。患者已然出現乙型肝炎肝硬化，抗病毒刻不容緩，只有爭取最大限度的病因治療，才能改善患者遠期預后，減輕家庭及社會的經濟負擔。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蘇麗負責設計相關話題研究，實施研究，起草文章；王貴強、徐京杭對論文研究提出相關建設性意見及對知識性內容批評性審閱；劉耀敏、張國民、郭昱廷對文章的知識性內容批評性審閱。