Paxlovid醫保遇挫，新冠藥“后浪”涌起

瞻云

2022年熱度最高的一款藥物，恐怕非輝瑞Paxlovid莫屬。經過2022年市場驗證，它被證明是最有效的抗新冠藥物之一，甚至被世衛組織強烈推薦，用于救治輕中度新冠患者里，具有最高住院風險的人群。

2022年底，中國醫保局意圖把Paxlovid納入《2022年國家醫保藥品目錄》，但因其報價太高，直到2023年1月8日談判結束，也未能如愿。雖然部分地方的臨時醫保把Paxlovid價格降到了1890元/盒，但3月31日之后患者必須全款購買，還是嫌貴。

就在大家的希望受挫時，幾款國產抗新冠藥取得了很好的臨床試驗表現，并經過國家衛健委的批準，紛紛上市。各類國產抗新冠病毒藥物的作用機制是什么？它們有可能取代Paxlovid嗎？

抑制新冠病毒從何入手？

要了解抗新冠病毒藥，我們必須先了解新冠病毒的復制過程。

所有的冠狀病毒，都是具有包膜的單股正鏈的RNA病毒。新冠病毒通過與細胞表面的ACE2受體結合，入侵細胞，然后釋放正鏈RNA。正鏈RNA首先會翻譯合成RNA聚合酶，再以RNA聚合酶為工具、自身為模板，不斷合成負鏈RNA。

負鏈RNA一方面會在RNA聚合酶的作用下，不斷合成子代正鏈RNA；另一方面，會合成4個正鏈亞基因組RNA，直接作為mRNA，翻譯出pp1a和pp1ab兩條多聚蛋白，然后在3CL蛋白酶和PL蛋白酶的作用下，進行拆裝重組，最終合成出對病毒生存和繁殖起到重要作用的4種結構蛋白：刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E），以及核衣殼蛋白（N）。

隨后，結構蛋白再與子代RNA完成裝配，通過高爾基體的胞吐作用，把病毒釋放出去。理論上，從新冠病毒入侵到在人體內完成復制的整個過程，它增殖的關鍵環節如果被抑制或被破壞，就能阻止新冠病毒增殖。

在子代RNA增殖的整個過程中，RNA聚合酶發揮著獨一無二的作用。因此，RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點。而影響新冠病毒結構蛋白合成的3CL蛋白酶，在不同冠狀病毒亞種間高度保守，在人體內也沒有同源蛋白，同樣是抑制新冠病毒的理想靶點。

所以，目前市場上的主要抗新冠病毒藥物，便是RNA聚合酶（RdRp）抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑。它們都是一些小分子藥物，可以直接從分子層面抑制新冠病毒的增殖。

孕婦和兒童禁用RNA聚合酶抑制劑

目前，主要的RNA聚合酶抑制劑都屬于核苷酸類似物。這類物質進入人體細胞后，代謝產生的物質，往往能模仿病毒RNA聚合酶合成時的一些中間產物。當這些中間產物被病毒利用后，合成的RNA聚合酶結構就會發生改變—當錯誤的RNA聚合酶指導RNA復制時，就會導致病毒基因出現大量突變，最終會引起病毒的崩潰死亡。

無論吉利德的瑞德西韋，還是默沙東的莫諾拉韋，都屬于RNA聚合酶抑制劑，只不過前者是注射類藥物，后者是上市的第一個抗新冠口服用藥。雖然瑞德西韋在臨床試驗中的有效率最高達到87%，但由于注射的不便，以及生殖毒性的存在，它在2022年市場表現不佳，很快被不斷興起的抗新冠口服用藥替代。

202 1年4月27日，印度金奈，民眾排隊購買抗病毒藥物瑞德西韋

RNA聚合酶是抑制病毒增殖的理想靶點。

莫諾拉韋在2021年的三期臨床數據顯示，它對重癥和死亡風險的減少概率為50%；到了2022年，莫諾拉韋的數據降到了30%附近。雖然莫諾拉韋是第一個抗新冠口服用藥，但效果相比起Paxlovid低了不少，還表現出潛在的遺傳毒性（Ames試驗陽性，即污染物致突變性檢測）。

其實，大多RNA聚合酶抑制劑，早期都是作為HIV抗病毒治療所開發的藥物。早就有大量數據證明，核苷酸類似物在改變病毒RNA的時候，也有可能改變細胞DNA，引起不利突變。雖然這種改變一般不會引起癌癥，對正常組織和器官的影響不大，但如果改變了生殖細胞的基因，就會產生生殖毒性和遺傳毒性。

所以，RNA聚合酶抑制劑的藥物開發，需要盡可能地降低遺傳毒性。莫諾拉韋的遺傳毒性，其實已經降到了足夠低，但在臨床試驗中，還是顯示出了一定的DNA突變風險，從而限制了孕婦和兒童的使用—這些缺點，最終讓莫諾拉韋在與Paxlovid的競爭中折戟。

2022年11月，上海，第五屆進博會藥品展區的默沙東展臺，新冠口服藥莫諾拉韋

RNA聚合酶抑制劑阿茲夫定

2022年底，《自然》雜志的一篇報道指出，廣泛使用莫諾拉韋有可能會刺激新冠病毒變異；再加上1500元/瓶的高昂價格，人們在考慮這個錢花得值不值的同時，也把眼光紛紛看向了國內市場。

目前國內的RNA聚合酶抑制劑，運用最廣的是阿茲夫定。阿茲夫定原本是2002年羅氏制藥為治療丙肝所開發的藥物，由于在治療丙肝上沒有前景，且具有遺傳毒性，最終被羅氏制藥放棄。

2007年8月，鄭州大學常俊標教授重新申請了阿茲夫定的專利，并作為抗HIV病毒藥物進行開發，后轉讓給了真實生物。2021年7月，阿茲夫定以抗艾滋病藥物上市后不久，便開始了針對新冠病毒的臨床試驗。

2022年7月，得到了理想的三期臨床實驗數據后，國家藥監局批準了阿茲夫定的上市，它成為當時國內唯一的新冠口服藥。雖然阿茲夫定的有效率在50%左右，效果不如Paxlovid，但相對于后者的天價，它最初的定價只有300元/瓶上下，進入醫保后，價格更是低至175元/瓶—因為價格上的優勢，它成為諸多普通家庭抗新冠病毒治療的首選。

當然，阿茲夫定不僅和莫諾拉韋一樣，具有Ames試驗陽性，而且CHL染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗結果也為陽性，孕婦和兒童應該避免使用。但對于沒有生育需求的一些中老年人，阿茲夫定依舊是不錯的選擇。

除了阿茲夫定外，2023年1月29日，國家藥監局還批準上市了仁明德韋（VV116），它相當于口服版瑞德西韋。臨床試驗表明，VV116的有效率達到80%以上，足以和Paxlovid媲美。而且，它的生殖毒性比阿茲夫定更低，甚至在不良反應事件的統計上，似乎也比Paxlovid略勝一籌。VV116的具體效果還待市場驗證，但795元/盒的價格，比起Paxlovid具有很大的競爭優勢。

科興制藥的SHEN26，同樣相當于口服版的瑞德西韋，也是很有競爭力的藥物之一。盡管RNA聚合酶抑制劑在以往的市場表現上，輸于3CL蛋白酶抑制劑，但在未來有可能扳回一局。

超越Paxlovid的潛力選手

說回Paxlovid，它由粉紅色的奈瑪特韋和白色的利托那韋兩種藥物組成，其中的奈瑪特韋便是3CL蛋白酶抑制劑。

雖然奈瑪特韋對新冠病毒的3CL蛋白酶具有強效抑制效果，但它容易被肝臟中的CYP3A4氧化，然后被代謝掉—研究者不得不使用CYP3A4的抑制劑利托那韋，搭配奈瑪特韋使用。

這不僅減小了主藥物的代謝清除率，也大大提高了藥物的利用率和吸收率。雖然臨床有效率高達89%的Paxlovid市場反響很不錯，但它的藥物機制也決定了，其具有一定的肝臟和腎臟毒性。美國FDA發布的緊急使用授權規定，Paxlovid的使用年齡必須在12歲以上，體重至少40公斤或約88磅。

相比起Paxlovid，國產3CL蛋白酶抑制劑表現如何呢？目前國產3CL蛋白酶抑制劑主要為先諾欣（SIM0417），它和Paxlovid類似，由先諾特韋和利托那韋兩種藥物搭配使用。

先諾欣于2023年1月29日，由國家藥監局批準上市。截至目前的臨床研究顯示，患者接受完整的5天療程治療后，與對照組相比，先諾欣組病毒載量顯著下降超96%，顯著縮短核酸轉陰時間約2.2天。先諾欣目前尚未發現遺傳毒性，理論上會對肝臟有一定的影響，但目前也沒有發現明顯的毒副作用。

先諾欣的臨床表現，比起Paxlovid更加優秀。它目前定價為750元/盒，比起VV116還略微便宜，再加上副作用低、風險小的特點，它是未來最有機會取代Paxlovid的藥物之一；當然，是否能取代，依舊要看它接下來的市場表現。

與國際上Paxlovid一家獨大不同，國內3CL蛋白酶抑制劑市場上除了先諾欣外，還有眾生藥業的RAY1216、前沿生物的FB2001在競爭。其中，FB2001作為霧化劑型，不僅可以直達病灶，增加藥效，還可以降低藥物的副作用。

2023年2月11日，海口，首款國產3CL抗新冠創新藥先諾欣投產

日本鹽野義開發的恩賽特韋也具有不俗表現。恩賽特韋是一種不需要依賴奈瑪特韋的3CL蛋白酶抑制劑，它臨床表現同樣優秀，也沒有表現出毒副作用，同樣是具有很大潛力替代Paxlovid的藥物之一。

雖然RNA聚合酶抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑，是目前被證明為最有前景的藥物研發方向，但其實抗病毒藥物在其它一些方向，也有著突破的希望。例如，開拓藥業的普克魯胺，在通過抑制雄性激素來治療前列腺癌的同時，也可以間接抑制跨膜絲氨酸蛋白酶，從而阻止細胞膜接納新冠病毒進入細胞內。因此，普克魯胺也被開發成了一種抗新冠病毒藥物，并在臨床實驗中取得了預期效果。

總的來說，隨著各種抗新冠病毒藥物的上市，具有替代Paxlovid潛力的藥物也越來越多。而只有把抗新冠病毒的成本，降低到人人都能接受的程度，我們才有可能真正戰勝新冠病毒。

（作者系生命科學科普作家）

責任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com