三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯串聯環化反應
——介紹一個有機化學綜合實驗

黃靜，孫勝男，張瑞龍，梁雨爽，苗志偉

南開大學化學學院，元素有機化學國家重點實驗室，天津 300071

化學及相關專業高年級本科生在完成有機化學和有機化學實驗課程學習的基礎上，將開始有機化學綜合實驗課程的學習。有機化學綜合實驗課程的特點是實驗內容綜合性強，涉及到的有機化學基礎知識和基本實驗技能豐富，對學生綜合能力的培養效果顯著。通過有機化學綜合實驗課程的學習，有利于提高學生利用已經掌握的有機化學基礎知識解決實際問題的能力，幫助學生鍛煉實驗技能、養成良好的實驗習慣、培養創新意識[1,2]。本文介紹的有機化學綜合實驗是以3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯和2-甲基間苯三酚為反應物，在三氟甲磺酸催化下發生串聯環化反應，生成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物。

苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物是一類有機磷雜環化合物，在有機合成化學領域具有廣泛的應用，常被用作穩定的碳自由基的前體[3]、光致發光復合物[4]和合成金屬有機催化劑的中間體[5]。因此，發展高效的合成方法構建磷雜環骨架結構一直是有機磷化學的研究熱點。本文介紹的有機化學綜合實驗通過三步連續反應合成環狀磷酸酯化合物。反應以3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1為原料，經過兩步反應制備3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4，然后以三氟甲磺酸作為催化劑，乙腈為溶劑，與2,6-二羥基甲苯5發生1,6-共軛加成-環化串聯反應，生成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6 (圖1)。

圖1 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物的合成路線

1 實驗目的

(1)掌握多步有機合成方法和實驗操作步驟；

(2)鞏固反應進程監測手段和有機化合物分離純化方法；

(3)學習掌握核磁共振氫譜(1H NMR)、碳譜(13C NMR)、磷譜(31P NMR)和高分辨質譜(HRMS)在化合物結構鑒定中的應用；

(4)掌握化學軟件Chemdraw的使用方法；

(5)掌握實驗室安全操作規程及自我保護的方法。

2 儀器和試劑

儀器：核磁共振儀(Bruker AV 400 (400 MHz) spectrometer，CDCl3為溶劑，TMS為內標)，Varian 7.0型傅里葉變換離子回旋共振質譜儀(ESI-HRMS)，JH30全自動熔點儀，恒溫加熱磁力攪拌器，雙A循環水式多用真空泵，電熱恒溫鼓風干燥箱，BUCHI旋轉蒸發儀。

試劑：3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛、甲烷磺酰氯、三氯化膦、無水乙醇、苯酚、2,6-二羥基甲苯、三乙胺、三氟甲磺酸、二氯甲烷、甲苯、乙腈，所用試劑均為分析純。

3 實驗步驟

3.1 2,6-二叔丁基-4-氯亞甲基環己基-2,5-二烯-1-酮2的合成

在一個100 mL裝有磁子的圓底燒瓶中加入3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛2.0 g (8.5 mmol)和二氯甲烷40 mL，再依次加入甲烷磺酰氯1.4 mL (17.0 mmol)和三乙胺2.4 mL (17.0 mmol)，在50 °C下加熱回流8 h。利用薄層色譜(TLC)監測反應完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯= 20 : 1)，向反應體系中加入20 mL水，再用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取水相，合并有機相后用無水硫酸鎂干燥，過濾除去干燥劑，濃縮后經柱層析純化(固定相為柱層析硅膠，200-300目，洗脫劑V石油醚: V乙酸乙酯= 40 : 1)，得到黃色固體產物1.71 g，收率79%。

3.2 3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4的合成

在一個100 mL裝有磁子的燒瓶中加入上步合成的中間體2，體系置換氮氣，再加入30 mL甲苯和1.78 g (6.8 mmol)二苯氧基亞磷酸乙酯3，在120 °C下攪拌12 h，薄層色譜(TLC)監測反應完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯= 15 : 1)，用旋轉蒸發儀蒸除溶劑，柱層析純化(洗脫劑V石油醚: V乙酸乙酯= 30 : 1)，得到橙黃色固體產物1.37 g，產率為45%。

3.3 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的合成

稱取上述合成的3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯180 mg (0.4 mmol)和2,6-二羥基甲苯59.6 mg(0.48 mmol)，加入25 mL的圓底燒瓶中，使其溶解在4 mL乙腈中，再加入三氟甲磺酸6.0 mg (0.04 mmol)，在室溫下攪拌8 h，體系中析出大量白色沉淀。利用薄層色譜監測反應完成后(展開劑V石油醚: V乙酸乙酯=3 : 1)，將沉淀過濾出來，用乙腈洗滌，干燥，得到115 mg白色固體產物，產率為60%。

4 結果與討論

4.1 2,6-二叔丁基-4-氯亞甲基環己基-2,5-二烯-1-酮2的分子結構表征

通過1H NMR和13C NMR表征了化合物2的分子結構[6]。1H NMR中δ 1.34和1.30為兩個叔丁基上的氫，δ 6.83是與氯原子相連的碳碳雙鍵上的氫，δ 7.43和6.85是C2和C6上的氫。13C NMR中δ 186.5的信號峰是羰基碳，δ 150.3-124.9為雙鍵碳的化學位移，δ 35.6-29.4是兩個叔丁基碳的化學位移。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.34 (s, 9H),1.30 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 186.5, 150.3, 147.5, 133.3, 130.6, 130.4, 124.9, 35.6, 35.0,29.4, 29.4。

4.2 3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4的分子結構表征

通過1H NMR和31P NMR表征了化合物4的分子結構[7]。1H NMR中δ 1.28和1.22為兩個叔丁基上的氫，δ 6.24是與磷相連的碳碳雙鍵上的氫，由于磷原子的耦合裂分為兩重峰。δ 7.91和6.80是C2和C6上的氫，δ 7.14-7.39為苯環上的10個氫原子。13C NMR中δ 186.2的信號峰是羰基碳，δ 151.4-115.3為雙鍵和芳環碳的化學位移，δ 35.7-29.4是兩個叔丁基碳的化學位移。31P NMR中δ 7.56信號峰的存在表明該化合物中含有膦酸酯結構。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H)，7.39-7.30 (m, 4H)，7.28-7.14 (m, 6H)，6.80 (s, 1H)，6.24 (d, J = 15.9 Hz, 1H)，1.28 (s, 9H)，1.22 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 186.2, 151.4, 149.9 (d, J = 7.6 Hz), 147.2 (d, J = 7.1 Hz), 133.2 (d, J = 26.8 Hz), 129.9, 129.5,128.1 (d, J = 8.0 Hz), 125.5, 123.3, 121.4, 120.7 (d, J = 4.7 Hz), 115.3, 35.7, 35.4, 29.5, 29.4；31P NMR(162 MHz, CDCl3) δ 7.56。

4.3 苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的分子結構表征

通過1H NMR、13C NMR和31P NMR表征了化合物6的分子結構[8]。1H NMR中δ 1.31為兩個叔丁基上的氫，δ 2.07是芐位甲基氫，δ 4.87是與磷相連的碳上的氫，被磷原子耦合裂分為兩重峰。δ 9.79是羥基上的活潑氫，δ 6.52-7.42中包括了芳香氫和另一個羥基活潑氫，通過氘水交換實驗發現δ 9.79處的氫信號消失，δ 6.52-7.42少了一個氫，從而驗證了兩個活潑氫(酚羥基)的存在。13C NMR中δ 155.1-108.2為芳環碳的化學位移，δ 40.5為與磷原子相連碳的信號峰，δ 33.4-7.7為叔丁基和芐位甲基碳的信號峰。因為化合物6分子中含有C和P兩個手性中心，故反應得到一對非對映異構體，dr = 2 : 1，31P NMR譜圖在42.4和40.5顯示雙峰。白色固體，熔點：225-227 °C。Major diastereoisomer:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H),4.88 (d, J = 19.5 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.32 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152. 0 (d,J = 4.2 Hz), 149.9 (d, J = 13.1 Hz), 148.5 (d, J = 8.9 Hz), 138.2 (d, J = 3.0 Hz), 128.9, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 123.7 (d, J = 6.5 Hz), 123.6, 123.1 (d, J = 17.8 Hz), 119.3 (d, J = 4.3 Hz), 115.9 (d, J = 5.5 Hz),109.5, 108.2 (d, J = 11.0 Hz), 40.5 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.1, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 42.4。Minor diastereoisomer：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 7.26 (t, J = 3.6 Hz, 4H), 7.07(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H),4.99 (d, J = 20.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 (s, 18H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1, 152.3 (d,J = 4.2 Hz), 150.2 (d, J = 13.1 Hz), 148.9 (d, J = 8.9 Hz), 138.6 (d, J = 3.0 Hz), 128.2, 124.8 (d, J = 6.1 Hz),124.4, 124.0 (d, J = 6.5 Hz), 123.8, 122.5 (d, J = 17.8 Hz), 118.4 (d, J = 4.3 Hz), 115.4 (d, J = 5.6 Hz),109.3, 108.3 (d, J = 11.1 Hz), 42.1 (d, J = 115.8 Hz), 33.4, 29.0, 7.7；31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 40.5；HRMS (ESI) m/z calcd. for C28H34O5P+[M+H]+481.2138, found 481.2137。

4.4 反應機理討論

由底物3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1合成2的反應機理如圖2所示：3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛1在堿的作用下脫去氫質子生成中間體A，A與甲磺酰氯發生親核取代反應離去氯負離子生成中間體B。隨后該氯負離子與中間體B發生1,6-共軛加成反應得到中間體C，中間體C最終離去甲磺酰基負離子得到化合物2。

圖2 由化合物1合成2的反應機理

通過查閱文獻[8,9]，推斷由3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4合成苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6的反應機理如圖3所示：首先3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯4在酸性條件下羰基質子化得到中間體7，2,6-二羥基甲苯5與質子化后的7發生1,6-共軛加成反應得到中間體8，中間體8通過電子轉移恢復苯環的芳香結構并脫去氫質子得到中間體9，中間體9發生分子內的親核取代反應并脫去一分子苯酚得到環化產物苯并[1,2]氧雜膦烷-2-氧化物6。

圖3 由化合物4合成6的反應機理

5 實驗教學實施建議

本實驗涉及多步反應和化合物分子結構表征，實驗內容較多，適于面向化學及相關專業高年級本科生開設。實驗課上一般將學生分為2-3人一組，建議指導教師和助教充分做好預實驗，實驗指導教師需注意以下幾點：

(1)督促學生充分做好實驗預習，查閱相關文獻，熟悉每一步反應原理和實驗注意事項；

(2)實驗開始之前，指導學生了解用于監測反應進程的薄層色譜板(TLC板)的原理和使用方法，復習化合物純化手段和分子結構表征的方法；

(3)對反應機理進行分析講解，為實驗的順利進行做好理論準備；

(4)實驗完成后在教師指導下，由學生獨立完成核磁共振譜圖(1H NMR、13C NMR、31P NMR)，高分辨質譜(HRMS)的分析和化合物結構推測；

(5)指導學生做好實驗記錄，介紹相關繪圖軟件(Chemdraw)的使用方法。實驗報告強調對實驗結果的分析與討論，提高學生的科研思維能力。同時設置開放型的思考題，引導學生對實驗結果進行分析，鼓勵提出新的合成路線。

6 結語

本文所推薦的“三氟甲磺酸催化3,5-二叔丁基對醌膦酸二苯酯串聯環化反應”是科研轉化成教學的綜合化學實驗,實驗內容涵蓋了多步化學合成、產物分離純化、分子結構表征等多個重要環節。南開大學化學學院從2009年起實施“基礎學科拔尖學生培養試驗計劃”，作為化學拔尖學生培養計劃的一部分，化學學院利用“夏季小學期”針對高年級本科生開展科研訓練，集中安排課時長、操作步驟多、創新性強的綜合化學實驗。通過多年的教學實踐，學生普遍反映教學效果良好，認為這類綜合化學實驗涉及的有機化學知識面廣，對學生的實驗操作訓練全面完整，特別有利于調動學生的學習積極性。通過開展有機化學綜合實驗，有效提高了學生的科研能力，為進行本科畢業論文設計和今后從事科學研究工作奠定了良好的基礎。

謹以此文慶祝南開大學元素有機化學研究所建所60周年。