格氏試劑的合成實驗改進

張恒，幸志榮，劉冬，周志彬，馮文芳

華中科技大學化學與化工學院，武漢 430074

安全是開展一切工作的前提。習總書記在黨的十九大工作報告中強調：“樹立安全發展理念，弘揚生命至上、安全第一的思想，健全公共安全體系，完善安全生產責任制，堅決遏制重特大安全事故，提升防災減災救災能力?！苯陙恚槍Ω咝嶒灠踩珕栴}，教育部下發《關于進一步加強高校教學實驗室安全檢查工作的通知》(教高廳[2019]1號)和《教育部關于加強高校實驗室安全工作的意見》(教技函[2019] 36號)等文件[1,2]，要求各地各高校牢固樹立“隱患就是事故”的思想，深刻理解實驗室安全的重要性。

格氏試劑又稱格林尼亞試劑，是一類含有鹵化鎂結構的有機金屬化合物(結構通式為RMgX；R為烴基，X為鹵素)[3]。格氏試劑具有合成方法簡便、化學反應活性高等優點，被廣泛應用于復雜結構醇類化合物的合成，進而轉化為高附加值的氯代烷、烯、醚、羧酸等化合物[4-7]。金屬鎂電負性較低(1.31 Pauling標度[3])，易與空氣中的氧氣和痕量水分反應，生成氧化鎂、氫氧化鎂等物質，形成惰性保護層。因此，格氏試劑的合成反應中，通常需要加入少量引發劑，加速格氏反應的進程。其中，分子碘(I2)是使用最為廣泛的一類格氏反應引發劑，這主要是因為I2能與金屬鎂反應，生成易溶于醚類溶劑的碘化鎂(MgI2)，從而破壞金屬鎂表層的原始鈍化層，增加鹵代烴與新鮮金屬鎂表面的接觸幾率，提高格氏反應速率[8]。在基礎有機化學實驗教學中，也通常采用分子碘作為引發劑，在低沸點的醚類溶劑(如乙醚)體系中合成苯基溴化鎂、正丁基溴化鎂等典型的格氏試劑[9]。

分子碘引發格氏反應的可控性較差，反應過程中引發速率不均勻，且易形成局部過熱，帶來較大的安全風險。2014年1月，江蘇南通市某精細化工公司合成叔丁基氯化鎂的格氏試劑，因分子碘未能有效引發，導致未反應的高活性物料累積，發生燃爆事故，造成一人死亡、兩人燒傷的嚴重后果[10]。實際生產實踐中，常采用其他更為安全的方式(如，酸洗、惰性氛圍下攪拌、有機氫化鋁等)引發格氏反應，實現格氏試劑的規模化制備[11]。在實驗教學過程中，常有分子碘引發不成功，或引發時間較長并伴有突然升溫的現象，帶來不小的安全隱患。因此，必須提高格氏反應的安全性，從而保障高校實驗教育安全、有序開展。

前期工作中，孫京國等[12]采用四氫呋喃(THF)和甲基叔丁基醚(MTBE)替代乙醚，提高醚類溶劑的沸點，以增加反應體系的安全性。Tilstam等[11]報道了以二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉(商品名：Vitride?)、二異丁基氫化鋁(DIBAH)等化合物為引發劑，可以實現格氏試劑的規模化制備。

因此，在上述工作的基礎上，本實驗從格氏反應引發劑的角度入手，采用DIBAH替代分子碘，系統考察了DIBAH引發對反應體系安全性的影響、鹵代烴的分子結構對格氏反應速率的影響，以提高引發過程的平穩性和可控性，并以較高沸點的四氫呋喃為溶劑，合成苯基溴化鎂和正丁基溴化鎂兩種格氏試劑，進一步與苯甲酸乙酯或丙酮反應，合成三苯甲醇或2-甲基-2-己醇。通過格氏試劑合成方法的改進，不僅提升了實驗過程的安全性，能有效保障學生在實驗操作過程中的人身安全，而且由格氏試劑進一步合成醇類目標物的產率亦得以有效提升。

1 實驗目的

通過采用二異丁基氫化鋁引發劑，調控格氏反應的反應速率和可控性，從而提高格氏反應的安全性。明確實驗過程安全的重要性，掌握水氧敏感試劑的操作和格氏試劑的合成方法。學習醇類化合物的合成方法，并了解核磁共振波譜分析產物和副產物分子結構的方法。

2 實驗原理

由于鎂的電負性低于碳(Mg (1.31) vs. C (2.55)，Pauling標度[3])，與鎂原子直接相連的碳原子帶負電，可作為親核試劑與醛、酮、羧酸酯等含缺電子碳的化合物發生加成反應，并通過進一步水解得到結構復雜的醇類化合物。

本實驗以二異丁基氫化鋁為引發劑，合成苯基溴化鎂和正丁基溴化鎂兩種格氏試劑，將兩者分別與苯甲酸乙酯和丙酮反應，“一鍋法”合成三苯甲醇和2-甲基-2-己醇，合成路線如圖1所示。其中，DIBAH分子結構中鋁原子(路易斯酸中心)易與氧化鎂分子結構中的氧原子(路易斯堿中心)作用，生成可溶于醚類溶劑的絡合物(MgO―AlH(CH2CH(CH3)2)2)，促進金屬鎂表面鈍化層的溶解，進而引發格氏反應。

圖1 三苯甲醇(a)和2-甲基-2-己醇(b)的合成路線

3 實驗部分

3.1 試劑與儀器

鎂帶，碘，無水氯化鈣，正溴丁烷，二苯甲酮，三苯甲醇，溴苯，苯甲酸乙酯，丙酮，四氫呋喃，稀硫酸(以上均為國藥)，二異丁基氫化鋁(1 mol·L-1正己烷溶液，阿拉丁)，氘代二甲基亞砜(美國CIL)。以上試劑均為分析純。

四氟數顯溫度計(PT300A，科畝庫科技)，磁力攪拌器(98-2，鞏義予華)，集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，鞏義予華)，循環水泵(SHK-D(III)，鞏義予華)，分析天平(BSA224S-CW，賽多利斯)，旋轉蒸發儀(RE-2000A，鞏義予華)，核磁共振波譜儀(AV 400 M，瑞士布魯克)，電熱鼓風干燥箱(101-2 AB，天津泰斯特)。

3.2 實驗步驟

3.2.1 苯基溴化鎂的合成

二異丁基氫化鋁作為引發劑：在100 mL三口燒瓶上，分別裝上四氟數顯溫度計、球形回流冷凝管、恒壓滴液漏斗(100 mL)，并在冷凝管上端裝上無水氯化鈣干燥塔(反應裝置如圖2所示)。向三口燒瓶中，依次加入預先裁剪的鎂塊(0.6 g，25 mmol；約 5 mm × 5 mm的正方形)、四氫呋喃(5 mL)和二異丁基氫化鋁的正己烷溶液(0.39 g)。在恒壓滴液漏斗中，將溴苯(3.92 g, 25 mmol)和四氫呋喃(3 mL)混合均勻。磁力攪拌下，向反應瓶中滴加2 mL (約為總量的1/3)混合液。溫度平穩后，繼續滴加剩余的溴苯和四氫呋喃混合液。滴加完畢后，繼續攪拌使鎂幾乎反應完全。

圖2 格氏反應裝置實物圖

分子碘作為引發劑：參考上述實驗操作，將二異丁基氫化鋁的正己烷溶液替換為分子碘(0.13 g，0.5 mmol)，其他實驗條件和操作步驟不變，進行對比實驗。

3.2.2 三苯甲醇的合成

根據3.2.1節所述實驗步驟，合成苯基溴化鎂。磁力攪拌下，向三口燒瓶中緩慢滴加苯甲酸乙酯(1.87 g，12.5 mmol)和四氫呋喃(4 mL)的混合液。滴加完畢后，100 °C加熱回流20 min。待體系溫度冷卻至室溫，滴加適量稀硫酸水溶液(10% (w, 質量分數) H2SO4，6.13 g)。靜置分層，取上層有機相濃縮，通過核磁共振氫譜分析反應的產物及副產物的分子結構。

3.2.3 正丁基溴化鎂的合成

正丁基溴化鎂的合成方法與苯基溴化鎂一致，采用正溴丁烷(3.43 g，25 mmol)替代溴苯即可。

3.2.42 -甲基-2-己醇的合成

根據3.2.3小節所述實驗步驟，合成正丁基溴化鎂。在磁力攪拌下，向三口燒瓶中緩慢加入丙酮(2 mL，25 mmol)和四氫呋喃(3 mL)的混合液，控制滴加速率在每秒1-2滴。滴加完畢后，室溫攪拌約10 min。分批加入稀硫酸水溶液(10% H2SO4，12.26 g)。靜置分層，取上層有機相濃縮，通過核磁共振氫譜分析反應的產物及副產物的分子結構。

4 實驗結果與討論

4.1 二異丁基氫化鋁(DIBAH)和分子碘引發活性對比

以溴苯(C6H5Br)和金屬鎂反應合成苯基溴化鎂的實驗為對象，對比研究了二異丁基氫化鋁和分子碘的引發活性。圖3展示了兩種體系反應溫度-時間的變化關系及反應混合物外觀比較。由圖3可知，以2% (物質的量分數) DIBAH為引發劑，向金屬鎂和四氫呋喃的混合體系中加入溴苯/四氫呋喃混合溶液 (約總量的1/3)，反應體系的液相逐漸由澄清轉變渾濁(圖3b)。并且，反應體系的溫度平穩上升至約50 °C，有效引發了sp2雜化的碳鹵鍵(C―X)的格氏反應。相較而言，以2% (物質的量分數)分子碘為引發劑，加入同等量的溴苯/四氫呋喃混合溶液，反應初期體系溫度幾乎保持恒定(約25 °C，圖3a)。成功引發后，混合物溫度快速上升并導致四氫呋喃沸騰(Tb= 66 °C，圖3c)。上述結果表明，DIBAH的引發活性高于分子碘，能更為有效地清除金屬鎂表面的鈍化層，較快速地引發溴苯和金屬鎂的反應，并保持反應進程平穩。

圖3 (a) 采用不同引發劑合成苯基溴化鎂的反應溫度–時間變化曲線；(b) 以2% DIBAH為引發劑合成苯基溴化鎂；(c) 以2%分子碘為引發劑合成苯基溴化鎂

4.2 試劑用量對DIBAH引發格氏反應的影響

為了考察試劑用量對DIBAH引發格氏反應的影響，我們進一步選取苯基溴化鎂的合成反應為研究對象，將金屬鎂的用量由大學有機合成教材推薦試劑量(0.6 g，25 mmol)[9]，逐步增加至4.8 g(200 mmol)，其他試劑用量按相同條件等比例增加，實驗結果如表1所示。

表1 采用DIBAH引發合成三苯甲醇的實驗條件和產率

當鎂的用量增加至2.4 g (100 mmol)時，引發成功后，繼續滴加剩余的溴苯和四氫呋喃混合液，體系溫度逐步上升，反應體系保持微沸狀態。當鎂的用量增加至4.8 g (200 mmol)時，滴加8 mL(約為總量的1/6)溴苯和四氫呋喃混合液即可引發格氏反應，盡管金屬鎂的用量顯著增加，但在繼續滴加溴苯和四氫呋喃混合液過程中升溫平緩，仍在安全可控范圍內。上述實驗結果表明，DIBAH作為引發劑，實驗可控性較好、可靠性較高。

另外，擴大試劑的用量，格氏反應的轉化率也逐步上升至90% (w)左右，且三苯甲醇的產率也得到了提升(超過80% (w)，表1)。這可能是因為，隨著溶劑四氫呋喃用量的增加，格氏反應生成的苯基溴化鎂能快速溶解，進一步促進新鮮金屬鎂與溴苯的反應。綜上所述，在一定試劑用量條件(＜ 200 mmol金屬鎂)下，DIBAH均能有效引發格氏反應，且反應過程安全可控，具備實驗室可操作性。

4.3 苯基溴化鎂合成三苯甲醇的產物和副產物結構分析

格氏試劑親核性較強，反應活性高，遇少量水即分解，能被空氣氧化，或者發生分子間脫鹵等副反應[5]。苯基溴化鎂與苯甲酸乙酯反應合成三苯甲醇，具有以下特點：(1) 反應原料(溴苯、苯甲酸乙酯等)、產物(三苯甲醇)及副產物(聯苯、苯酚)等均具有較高的沸點(＞120 °C)，易于濃縮進行核磁分析；(2) 上述化合物的核磁共振氫譜(1H NMR)具有相對獨立的特征峰(表2)[13]。因此，采用核磁共振氫譜，可分析上述反應的產物和副產物的結構和含量。

表2 三苯甲醇合成反應相關化合物的物理性質和核磁共振氫譜化學位移

以DIBAH引發合成苯基溴化鎂為例，分析粗產物的核磁氫譜解析過程。如圖4a所示，以丙酮(約0.02 g)為內標的三苯甲醇粗品的核磁氫譜，以氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑，不僅能夠較好地溶解反應粗產物，同時能有效區分殘留溶劑峰(δ 2.5)、水峰(δ 3.3)與產物/副產物出峰。內標丙酮的甲基特征峰為δ 2.0，獨立于其他化合物，可用作定量分析。反應原料溴苯和苯甲酸乙酯的定量分析，主要依靠不同化合物苯環碳氫的特征峰位置確定。圖4b展示了粗產物和苯甲酸乙酯標準樣的對比譜圖。如圖4b所示，苯甲酸乙酯結構中，與酯基相連的鄰位氫(＝C(―C(＝O)O―)―CH＝，1號位，圖4)的特征峰位于δ 7.9，不與其他化合物重疊。以丙酮為基準，未反應的苯甲酸乙酯含量為19% (w)。此外，苯基溴化鎂的理論摩爾量與苯甲酸乙酯投料量相同，因此，可以通過未反應的苯甲酸乙酯的含量推算格氏反應的轉化率。以DIBAH為引發劑，其轉化率為81% (w)。

圖4c展示了粗產物和溴苯標準樣的1HNMR譜圖。如圖4c所示，溴苯分子結構中鄰位氫(＝C(―Br)―CH＝，6號位，圖4)與苯甲酸乙酯結構中間位氫特征峰重疊，但可以通過苯甲酸乙酯的鄰位氫扣除。因此，未反應的溴苯含量為17%(w)。進一步，在氫譜化學位移δ 7.32-7.19處，三苯甲醇顯示出相對獨立的多重信號峰，可計算其產率為54% (w)。另外，粗產物核磁氫譜在化學位移δ 7.77、7.49、7.41附近，出現的弱信號峰表明有少量聯苯(＜ 3% (w))等副產物生成。

圖4 (a)DIBAH引發合成三苯甲醇粗產物核磁氫譜；(b) 粗產物氫譜與苯甲酸乙酯標準氫譜；(c) 粗產物氫譜與溴苯標準氫譜；(d) 粗產物氫譜與三苯甲醇標準氫譜

表3對比了DIBAH和分子碘作為引發劑，合成三苯甲醇的產物和副產物含量。以DIBAH和分子碘作引發劑合成三苯甲醇時，其粗產物中都含有部分未反應完的原料，且生成了少量聯苯等副產物。但是，相較而言，DIBAH體系的格氏反應轉化率(81% (w) (DIBAH) vs. 75% (w) (分子碘)，表3)和三苯甲醇產率(54% (w) (DIBAH) vs. 46% (w) (分子碘)，表3)更高。這可能是由于，DIBAH引發格氏反應的可控性較好，體系溫度平穩，可以有效克服分子碘引發，因溫度驟升所帶來的苯基溴化鎂分子間脫鹵等副反應，提升產物三苯甲醇的產率。

表3 采用DIBAH/分子碘引發合成三苯甲醇的粗產物組分分析

4.4 正丁基溴化鎂體系對DIBAH引發的適用性分析

以正溴丁烷(n-C4H9Br)和金屬鎂反應，合成正丁基溴化鎂為對象，考察了二異丁基氫化鋁(DIBAH)和分子碘分別引發sp3雜化的碳鹵鍵(C―X)的格氏反應的活性。由圖5a可知，DIBAH和分子碘均能較快引發正溴丁烷的格氏反應，DIBAH引發體系溫度上升更為平緩，引發過程最高溫度僅為40 °C，反應可控性較高、安全性好。

與正溴丁烷體系相比，采用分子碘為引發劑，溴苯體系引發所需時間更長(20 min (溴苯，圖3a)vs. 5 min (正溴丁烷，圖5a))。溴苯結構中，與鹵素原子相連的碳原子為sp2雜化，具有平面三角形構型(圖5b)。溴原子中的p軌道電子可與碳＝碳雙鍵中的π電子形成p-π共軛效應，從而導致sp2雜化的C―Br鍵的鍵長略短于sp3雜化的C―Br鍵(1.891 ? (1 ? = 0.1 nm) (溴苯，圖5b) vs. 1.947 ? (正溴丁烷，圖5c))、鍵能升高(297 kJ·mol-1(sp3C―Br) vs. 336 kJ·mol-1(sp2C―Br))[16]。因此，相同條件下，溴苯體系的反應活化能高于正溴丁烷體系。由于分子碘清除金屬鎂表面鈍化層的效率不高，導致溴苯體系引發較為困難；另一方面，針對溴苯和正溴丁烷兩種體系，DIBAH的引發時間沒有顯著差異，且溫度均較為平穩(圖3a和圖5a)。上述結果進一步證實，DIBAH對不同鹵代烴體系具有良好的可適用性。

圖5 (a) 采用不同引發劑合成正丁基溴化鎂的反應溫度–時間變化曲線；(b) 溴苯和(c) 正溴丁烷的分子結構

5 結語

以上實驗結果表明，與傳統引發劑分子碘相比，在實驗教學中，選用二異丁基氫化鋁(DIBAH)為引發劑，開展格氏試劑的合成反應實驗教學，具有以下優勢：

(1)以2 mol% DIBAH引發時，反應體系的溫度變化較為平緩，引發過程最高溫度也不超過反應溶劑四氫呋喃的沸點，且顯著低于分子碘的引發體系，有利于提高實驗操作的安全性和可靠性；

(2) 以DIBAH為引發劑，能夠克服分子碘引發帶來的溫度驟升等問題，減少烷基溴化鎂分子間的脫鹵等副反應，提高三苯甲醇的產率；

(3) DIBAH的適用范圍更廣，對于芳香族鹵代烴(如，溴苯)和脂肪族鹵代烴(如，正溴丁烷)均表現出較高的引發活性；

(4) 三苯甲醇粗產物的核磁氫譜存在部分峰重疊，較為復雜，但可根據原料和產物的標準譜進行對比解析，有利于提升有機化學專業的學生的綜合實驗技能。