基于腸道黏液屏障探討“厚腸理論”的生物學內涵及其在潰瘍性結腸炎診治中的應用

邢韻淇 李軍祥 張文基 韓海嘯 孫中美 袁亞利 毛堂友

北京中醫藥大學東方醫院消化科，北京 100078

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因尚不明確、以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為特點的慢性非特異性腸道炎癥疾病，其病變大多局限于大腸黏膜與黏膜下層，主要表現為腹瀉、黏液膿血便、腹痛等臨床癥狀[1]。近年來UC 的發病率逐漸增加，但西醫尚無確切有效的治療方法[2-3]。腸道黏液屏障是腸上皮細胞表面覆蓋的一層凝膠樣黏液，可作為腸道內防御外源性病原侵襲的第一道防線，避免細菌與腸上皮細胞接觸，誘導機體的免疫反應[4]。大量研究表明，腸道黏液屏障損傷后，不能及時有效清除腸黏膜表面細菌，導致其滲透到黏液內層與腸上皮細胞直接接觸誘發免疫應答，進而加劇腸道炎癥反應，促進UC 的發生、發展[5-6]。因此，修復腸道黏液屏障是治療UC 的重要策略。

“厚腸”一詞最早見于《名醫別錄》中關于黃連的論述：“主治五臟冷熱，久下泄澼、膿血，止消渴、大驚，除水，利骨，調胃，厚腸，益膽，治口瘡?！贝撕蠖啻纬霈F于本草類醫籍中，用于論述中藥的主治功效[7]。由此可知，“厚腸”屬于中醫治法的范疇，其多關聯于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病，因此深入挖掘“厚腸理論”，闡釋其生物學內涵，對于治療腸道疾病具有重要的理論意義。筆者通過回顧中醫古籍，結合現代醫學進展，發現“厚腸理論”與現代醫學“重塑腸道黏液屏障”的內涵有著異曲同工之妙，現就從腸道黏液屏障這一角度出發，闡述“厚腸理論”的生物學內涵，旨在為腸道疾病，尤其是UC 的診治提供新的思路。

1 “厚腸理論”溯源與延伸

1.1 何為“厚腸”？

“厚”字與“薄”相對，《詩·小雅·正月》曰：“謂天蓋高，不敢不局；謂地蓋厚，不敢不蹐。”《說文解字》曰：“山陵之厚也?！奔幢馄轿锷舷聝擅嬷g的距離大，指“厚度”。除與“薄”相對，也可有“增益、豐足”之意?！昂衲c”一詞最早見于《名醫別錄》，其中記載黃連“主治五臟冷熱，久下泄澼、膿血……調胃，厚腸，益膽，治口瘡”。明代李時珍《本草綱目》在關于石斛的記載中也提到：“傷中，除痹下氣，補五臟虛勞羸瘦，強陰益精。久服，厚腸胃。”元代王好古《湯液本草》中對厚樸的描述也有類似記載：“治中風、傷寒頭痛，溫中益氣，消痰下氣，厚腸胃，去腹脹滿?！庇纱丝芍昂衲c”在中醫本草方藥類古籍中，常作為一種治則治法，通過增強胃腸道傳導運化功能，可緩解腹瀉或大便溏薄這類疾病。

1.2 古籍中具有“厚腸”功效的中藥拾粹

表1 匯聚了古籍中具有“厚腸”功效的中藥。通過總結，筆者發現，寒性藥物如黃連、石斛，熱性藥物如吳茱萸，溫性藥物如烏藥、厚樸，平性藥物如茯苓、白石脂，均具有“厚腸”的功效，且這里的“腸”，常與“胃”相提并論，即“厚腸”與“厚腸胃”的含義類似，可理解為“益腸”“健脾益氣”等，同時，其多關聯于腸澼、泄瀉、下利、滯下等腸道疾病。

表1 具有“厚腸”功效的中藥拾粹及其論述

1.3 古籍中以“厚腸”命名的方劑拾粹

在上述中藥藥效的基礎上，筆者翻閱中醫古籍文獻，進一步總結了以“厚腸”命名的方劑，并總結其臨床作用，見表2。結果發現，其組成藥物涵蓋寒熱溫涼等四氣，以及酸苦甘辛咸等五味，不過其共同點均涉及“血痢”“腸虛”“泄瀉”“下痢赤白”等，均為腸道疾病，與現代醫學的UC 具有重疊的地方，提示這些方劑/中藥將可能成為治療UC 的有效方法。

表2 以“厚腸”命名的方劑拾粹及論述

1.4 “厚腸理論”的建立與發展

基于以上分析得知，“厚腸”具有“益腸”“實腸”“健腸胃”等含義，已作為傳統中醫理論的一種治療原則，逐漸運用于內科諸多疾病。但是，到了清代，不少醫家針對“厚腸”的內涵，尤其是針對“黃連何以厚腸”的問題提出了不同見解，如鄒潤安在《本經疏證》中明確指出，黃連“厚腸”，不能渾稱為“厚腸胃”，兩者具有不同的內涵，隨后對腸胃的生理病理進行描述，指出“夫腸胃中皆有脂膜一道包裹其內，所以護導滓穢使下行者”（生理情況），“若有濕熱混于其間，則脂膜消熔隨滓穢而下，古人謂之腸澼，后人目為刮腸痢，亦曰腸垢”（病理情況），同時指出調胃的原因在于“胃體廣大容垢納污，雖有所留，亦未必剝及脂膜，故但和其中之所有，邊際自不受傷”，厚腸在于“腸勢曲折盤旋之處，更為濕氣留聚，濕阻熱益生，熱阻脂膜益消，去其所阻，則消鑠之源絕而薄者厚矣”。

綜上所述，腸道表面存在一種“脂膜”或“脂膏”，具有“護導滓穢使下行”的作用。但是若濕熱內生，導致“脂膜益消”或“脂膜漸薄”，則腸道變“薄”，那么如何治療呢？清熱利濕，去其根源，使“消鑠之源絕”，從而達到“薄者厚矣”，這是闡釋“厚腸”內涵的突破性進展，也使“厚腸理論”有了生理學依據。但是，“脂膜”或“脂膏”到底是什么呢？其具有什么樣的生物學內涵？需要進一步研究，而現代醫學中的“腸道黏液屏障”或許是解開此關鍵問題的鑰匙。

2 腸道黏液屏障

2.1 腸道黏液屏障是機體防御病原侵襲的第一道防線

腸道黏液屏障是覆蓋在腸上皮細胞表面的凝膠型網狀結構，主要由黏蛋白等構成[8]。結腸黏液屏障具有雙層結構，外層是多種腸道微生物生長與繁殖的場所，可為共生菌的新陳代謝提供能量；而內層結構則非常致密，牢固地附著在腸上皮細胞的表面，有效阻擋腸腔內大分子有害物質與腸道各部位的腸上皮細胞接觸，阻止炎癥反應的發生、發展[9-10]。而對于能透過黏液凝膠層的小分子損傷因子，則可在局部形成“黏液狀帽”，有效控制損傷進一步加劇并為損傷后的黏膜修復提供良好的環境[11-12]。由此可見，腸道黏液屏障是機體防御外源性病原侵襲的第一道防線，在抗感染和免疫防御方面起著重要作用。

2.2 腸道黏液屏障受損是UC 發病的關鍵因素

腸道黏液屏障功能受損是UC 患病的始動和持續因素[13]。大量研究發現，活動期UC 患者結腸黏蛋白表達顯著降低，黏液層厚度明顯變薄，提示腸道黏液屏障功能嚴重受損[14-15]。這在動物實驗中也得到了證實，黏蛋白2-/-敲除小鼠不能產生保護性黏蛋白形成黏液屏障，導致腸上皮細菌黏附較健康小鼠明顯增多，細菌與腸上皮完全接觸，從而增加對腸道炎癥的易感性[16]?；瘜W性結腸炎動物模型中也觀察到類似現象，葡聚糖硫酸鈉既可以降低黏液厚度，又可以增加黏液的通透性，使細菌快速滲透到上皮細胞，從而產生炎癥反應[17]。由此可見，完整黏液屏障的恢復是阻止炎癥發生、維持腸道健康的可能性因素[18]。

3 重塑黏液屏障功能與“厚腸理論”的內涵相吻合

“厚腸理論”的核心在于使“薄”了的腸道變“厚”。但是對于“薄”的對象，鮮有人進行闡釋，往往籠統地說是腸道的功能，意即腸道功能變得薄弱，《黃帝內經》云：“大腸、小腸皆屬于胃?！笔苟鄶滇t家對“厚腸”理解較為模糊，稱其是“益腸、實腸”之意，并腸與脾胃相聯系，使“厚腸”與“健脾和胃”合為一用。直至清代對“厚腸”的理解才逐漸精確，不能將“厚腸”與“厚腸胃”相混淆。鄒潤安等醫家在闡釋黃連何以厚腸時，才明確提出，“薄”的對象為腸道固有存在之“脂膜”或“脂膏”，具有“護導滓穢使下行”的功效，而當處于病理情況下，如濕熱內生時，或者寒濕蘊結，或瘀血阻滯，或素體正氣不足等，均可導致“脂膜益消”，從而發生“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”“泄瀉”等疾病。但是，對于“脂膜”或“脂膏”的具體含義并未闡明。

由此，腸道黏液層是“脂膜”或“脂膏”的主要表現形式之一。“脂膜”或“脂膏”的變薄，與腸道黏液層的變薄，具有異曲同工之妙。在治療上，針對相應病機導致的脂膜漸薄，使用相應的治療方法，比如濕熱者清熱利濕，寒濕者溫陽除濕，瘀血者活血化瘀，正氣不足者健脾和胃，最終使“消鑠之源絕而薄者厚矣”，因此，重塑黏液屏障功能與“厚腸理論”的生物學內涵相吻合。

4 “厚腸理論”在UC 診治中的應用

根據UC 黏液膿血便的臨床表現及反復發作、遷延難愈的病情特點，可將其歸屬于中醫“久痢”“休息痢”“腸澼”等范疇。《類癥治栽·痢證》言“癥由胃腑濕蒸熱壅，致氣血凝結，夾糟粕積滯，進入大小腑，傾刮脂液，化膿血下注”，指出此病因濕熱或暑濕之邪內侵腸道，濕熱蒸蘊，氣血與之搏結于腸之脂膜，化為膿血而成，或感受濕邪后，濕從寒化，寒濕傷中，胃腸不和，氣血壅滯而成。由此可見，邪蘊腸腑、氣血失和、壅滯于腸、脂絡受傷或脂膏不固是UC 發病的主要病機，這與腸道黏液屏障受損是UC 發病的關鍵病機具有異曲同工之妙，因此，“厚腸”或“重塑腸道黏液屏障”成為治療UC 的主要目標，由此形成的“厚腸理論”成為UC 治療的重要指導原則。

“厚腸理論”旨在通過中醫藥重塑UC 患者的腸道黏液屏障，修復腸黏膜損傷，從根本上改善患者的臨床癥狀，從而達到治療目的，這在現代中醫臨床中已得到廣泛應用，并取得了顯著的療效[19-20]。清腸溫中方是本團隊李軍祥教授治療UC 的經驗方，其已被證實可以減輕UC 患者的腸道炎癥[21]，其機制與增加UC小鼠杯狀細胞數量，上調黏蛋白表達水平，恢復腸道黏液屏障功能有關[22]。黃連解毒湯是具有抗感染、保護胃腸黏膜特性的中藥名方，研究顯示其能夠增加UC結腸黏膜黏蛋白的分泌從而保護腸黏膜[23]。芍藥湯是治療濕熱痢疾的常用方，現代研究發現其可通過上調黏蛋白及腸三葉因子3 的水平對UC 小鼠發揮保護作用[24]。小檗堿是黃連的有效成分，已被證明可通過顯著增加結腸黏蛋白的產生基因的轉錄和黏蛋白的分泌，改善黏液屏障功能[25]。由上可知，基于“厚腸理論”的中藥復方及有效成分已在UC 診治中得到了廣泛應用。

5 小結

“厚腸”作為一種中醫治法，多次出現于本草類醫籍及方書中，但自古以來多數醫家對“厚腸”理解較為模糊，稱其是“益腸、實腸”之意，并且腸與脾胃相聯系，使“厚腸”與“厚腸胃”混淆一用。直至清代醫家對“厚腸”的理解才逐漸精確，認為腸道固有存在的“脂膜”或“脂膏”等變薄是“腸垢”“刮腸痢”“腸澼”的主要病機，因此“厚腸”的主要對象是“脂膜”或“脂膏”，這與現代醫學的重塑腸道黏液屏障功能相吻合。因此，深入挖掘“厚腸理論”的生物學內涵，將為進一步提高中醫藥治療UC 的臨床效果提供重要理論依據。