對乙酰氨基酚致嚴重粒細胞缺乏1例

王利蘋 謝寧

（復旦大學附屬中山醫院青浦分院藥劑科 上海 201700）

1 病歷摘要

1.1 病史資料

患者，男，44歲，因“發熱伴干咳2 d”由門診以“粒細胞缺乏原因待查”收入本院。入院前4 d，患者受涼后出現發熱，伴咽喉腫痛，體溫38.7 ℃，伴頭暈乏力不適，無明顯咳嗽咳痰，自服酚麻美敏片（泰諾）2片、2次/d，共服6片后無好轉，并出現陣發性干咳，遂至我院門診。入院前2 d來門診就診，血常規提示：白細胞計數 0.6×109/L、中性粒細胞0.04×109/L、血紅蛋白142 g/L、血小板計數201×109/L。門診予重組人粒細胞集落刺激因子注射液（300 μg qd，皮下注射）升白細胞，乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g qd，靜脈滴注）及注射用頭孢他啶（1 g bid，靜脈滴注）抗感染治療，新癀片（2片bid，口服）控制體溫。治療2 d后患者體溫較前降低，但仍有陣發性咳嗽，復查血常規：白細胞計數 0.5×109/L、中性粒細胞 0.02×109/L、血紅蛋白128 g/L、血小板計數197×109/L。門診以“粒細胞缺乏原因待查”收入我院血液科。

入院體檢：體溫37.7 ℃，脈搏79次/min，呼吸19次/min，血壓123/85 mmHg。全身淺表淋巴結可觸及腫大，以頸部和腹股溝明顯。其余未見異常。

1.2 治療經過

入院后予以重組人粒細胞集落刺激因子注射液（300 μg qd）升白細胞；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3 g q12h）抗感染治療。完善骨髓穿刺檢查，排除血液系統惡性腫瘤疾病。入院治療4 d后患者體溫恢復正常，復查血常規，白細胞計數 2.0×109/L、中性粒細胞0.6×109/L。骨髓常規病理檢測報告：條索狀組織，長1.2 cm，直徑0.2 cm，（骨髓）鏡下造血組織與脂肪比約占30%，造血組織減少，三系細胞均可見到，巨核系細胞數目增多，約占骨髓有核細胞數10%，可見小巨核系細胞，部分簇狀分布；有核紅細胞數目稍減少，約占骨髓有核細胞數35%，細胞形態及分布未見異常；粒系細胞數目減少，約占骨髓有核細胞數10%，細胞形態及分布未見異常。骨髓流式顯示未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及高危骨髓增生異常綜合征相關免疫表型異常證據。評估病情穩定，血常規逐漸恢復，自覺各癥狀好轉，給予出院。

2 討論

2.1 對乙酰氨基酚致粒細胞缺乏關聯性評價

患者入院前服用酚麻美敏片，服藥2 d后誘發粒細胞缺乏，用藥與不良反應的發生存在合理的時間先后關系。由于服用解熱鎮痛藥物所致的粒細胞缺乏并不罕見，符合該藥的不良反應類型。患者停用酚麻美敏片，升白細胞、抗感染等治療后白細胞、中性粒細胞水平恢復正常。患者未同時服用其他藥物，骨髓穿刺檢查結果排除血液系統惡性腫瘤疾病。根據Naranjo量表進行關聯性評分為3分[1]，屬可能（2～3分），因此，考慮該患者不良反應可能由酚麻美敏片誘發嚴重粒細胞缺乏。

酚麻美敏片為復方制劑，每片含對乙酰氨基酚325 mg、鹽酸偽麻黃堿30 mg、氫溴酸右美沙芬15 mg、馬來酸氯苯那敏2 mg，其適應證為普通感冒或流行性感冒引起的發熱、頭疼、四肢酸痛、打噴嚏、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等癥狀。因該藥服用方便、起效快，且又是非處方藥，患者可在藥店自行購買，因而是不少患者家中的常備藥[2]。查閱文獻未發現關于鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬以及馬來酸氯苯那敏導致粒細胞減少不良反應報道，但是有文獻報道[3-5]對乙酰氨基酚引起粒細胞減少，且在對乙酰氨基酚藥品說明書中也有記載。因此分析酚麻美敏導致粒細胞缺乏的原因可能是其中對乙酰氨基酚成分引起。

2.2 常見引起粒細胞減少的藥物

常見的引起粒細胞減少的藥物有化療藥物、抗驚厥藥物、抗甲狀腺藥物、抗菌藥物、解熱鎮痛藥物、抗精神分裂藥物、抗病毒藥物及抗心律失常藥物等等[6]。藥物引起的粒細胞缺乏，嚴重的中性粒細胞下降會增加侵襲性感染發生風險，嚴重者可導致膿毒綜合征、感染性休克、甚至死亡等嚴重并發癥。粒細胞缺乏導致的死亡，死亡率約為5%[7-8]。藥物引起的中性粒細胞減少發病機制尚不明確，可能是免疫介導或者骨髓細胞損傷引起，除此之外有研究表明患者的遺傳因素也是其發生不良反應的原因之一[9]。本例患者服用量為2片bid，一日劑量為4片，本藥最大日劑量為8片，服藥劑量符合說明書指導用量，說明此不良反應與用藥劑量無關，可能與患者的自身因素相關，在使用該藥后應加強血常規監測。

2.3 臨床應對措施

粒細胞缺乏伴發熱患者應盡早經驗性應用抗菌藥物治療，可顯著改善粒細胞缺乏伴發熱患者的預后[10]。患者發生感染的危險性與中性粒細胞計數的多少、減少的速率以及其他免疫系統受損的程度直接相關[3]。本病治療應采取綜合措施，關鍵在于預防和控制感染、促進造血功能恢復[11]。該患者經過使用粒細胞刺激因子促進造血及抗生素控制感染治療，臨床癥狀逐漸好轉，血常規逐漸恢復。

酚麻美敏片為非處方藥（OTC），患者可以自行去藥店購買服用，盡管說明書顯示其正常服用劑量引起不良反應小，但是仍然有過敏性休克[12-13]、血小板減少紫癜[14]等嚴重不良反應的發生。FDA要求生產廠家應限制對乙酰氨基酚處方中每單劑量中對乙酰氨基酚的含量不超過325 mg，以保證用藥安全。同時，目前含有對乙酰氨基酚的復方制劑較多，自行選藥時容易出現重復用藥，應避免合用含對乙酰氨基酚的藥物，防止其不慎過量。因此建議加強OTC管理，無論是藥店還是醫療機構，有必要告知患者該藥物服用注意事項，如有不良反應發生須停止服藥并且及時就醫，必要時采取相應的措施。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。