性激素在腸易激綜合征發病中的相關機制研究進展*

吳康棋 綜述，肖 娟，孫文靜 審校

(重慶市第十三人民醫院消化內分泌科，重慶 400053)

腸易激綜合征(IBS)是最常見的功能性胃腸道疾病。參照Rome Ⅲ及Rome Ⅳ診斷標準，全球調查顯示IBS的患病率為9.2%～10.1%[1-2]，薈萃分析顯示，我國IBS患病率為6.5%[3]。IBS以反復腹痛、排便習慣改變為主要臨床表現，可伴隨軀體疼痛及精神癥狀，治療難度大，療效欠佳，嚴重影響患者的生活和工作質量，已成為世界范圍的重要健康問題。IBS的發病與內臟高敏感、腸道動力異常、腸黏膜微炎癥反應、腸道菌群失調、腦腸互動異常等機制有關。因此，積極探索IBS患者的疾病特征及發病機制有重要的意義。IBS發病呈現出明顯的性別差異[4]，女性患病率高于男性，且有調查顯示，女性與男性IBS患病率比值為2∶1～5∶1[5]。這提示男女的性別差異、性激素水平及其生物學效應的差異可能在IBS發病中起著重要作用。為此，本文就性激素與IBS發病的相關性，及其在IBS發病中的相關機制研究進展做一綜述。

1 雌激素與IBS發病的相關性及其作用機制

1.1雌激素與IBS的相關性 IBS的發病不僅呈現出一定的性別差異，臨床特征也呈現出較為明顯的性別差異。例如，女性IBS患者較男性更容易合并頭痛、厭食等腸外表現；而男性IBS患者較女性更容易表現為腹瀉癥狀[6]，且更容易合并排尿困難、胃燒灼等癥狀；老年男性則容易以便秘為主要癥狀[7-8]。這種與性別相關的臨床特征差異可能與性激素差異有關[9]。

性激素是重要的內分泌激素，性激素的差異決定了男女性別根本上的不同。近年來有研究顯示，功能性消化疾病存在一定的性激素依賴性[10]。目前，關于IBS與性激素的研究主要集中在孕激素對女性IBS患者的影響。研究顯示，女性IBS患者的循環雌激素和孕酮水平顯著低于健康人群[5,11-12]，且IBS女性患者的臨床癥狀在月經期更為明顯的現象也可能與循環孕激素水平的降低有關[13]。另外，女性IBS患者的發病在青少年至中年時期較高，但其發病隨著年齡的增長有所下降[14]。上述證據表明，孕激素可能與女性IBS的疾病特征相關，并且參與了IBS的發病機制。

1.2雌激素在IBS發病中的作用機制研究進展 已有研究顯示，女性IBS患者發病的影響因素包括內臟高敏感、腸道菌群失衡、腸道動力障礙、內分泌激素水平的改變、對應激創傷的反應行為及心理因素等，上述因素均可影響腦腸互動異常，導致IBS的發生。

關于雌激素在IBS發病中的作用機制尚不明確，其可能通過以下機制發揮作用：(1)參與內臟高敏感。雌激素可通過增加神經元的興奮性、誘導μ-阿片類受體的表達、增強中樞神經系統突觸后5-羥色胺(5-HT)的反應性，介導痛覺敏化和內臟高敏感[15-16]；孕激素通過激活中樞神經系統抑制性受體γ-氨基丁酸(GABA)受體，介導痛覺敏化及腦腸互動異常[17]。雌激素還可作用于表達雌激素受體的腸神經元及結腸神經激肽1受體參與內臟高敏感反應[5]。(2)參與腸道動力的調節。有研究表明，女性IBS患者中便秘型所占的比例高于男性IBS患者，這與女性的腸道傳輸速度慢于男性有關，然而女性IBS患者的便秘癥狀在月經期則會有所改善，推測這與月經期孕激素水平降低有關[18]。孕激素參與腸道動力調節的具體機制尚不明確，可能與其參與對5-HT代謝的調節，從而抑制腸道平滑肌收縮有關[19]。(3)參與腸道黏膜微炎癥反應。有研究表明，女性IBS患者的結腸黏膜內可見CD3+及CD8+的T淋巴細胞數量增加，且該現象存在性別差異，提示孕激素可能參與了腸道黏膜免疫激活[20]。(4)影響腸道黏膜通透性。雌激素在維持胃腸道黏膜屏障中起著重要作用。動物實驗表明，給予雌性大鼠口服一種富含植物雌激素的大豆細菌發酵成分，可有效預防應激誘發的腸道黏膜通透性增加。其可能機制與雌激素影響腸道上皮細胞對鈣和維生素D的轉運有關[21]。(5)腸道菌群-性激素對話。雌激素可通過作用于雌激素受體影響腸道細菌的代謝及毒力因子的生長和表達。 MARKLE等[22]在研究中發現，在1型糖尿病非肥胖糖尿病小鼠模型中，早期接觸微生物會影響性激素水平，并導致其向自身免疫性疾病的方向進展。另有研究表明，雄性和雌性老鼠的腸道微生物呈現出不同的短鏈脂肪酸(SCFA)形態，SCFA不僅是腸道細菌重要的能量來源，也在腸道黏膜炎癥反應及腸道動力中起著重要的調節作用。然而，腸道菌群與孕激素之間存在何種相互作用機制有待于更深入的研究予以闡明。

2 雄激素與IBS發病的相關性及其發病機制

2.1雄激素與IBS發病的相關性 由于IBS的發病具有男女性別的差異，女性患病多于男性，因此較多的研究主要集中在雌激素與IBS的發病上，而對于雄激素與IBS患者的臨床特征及機制研究目前甚少。KIM等[23]比較了38例青年男性IBS患者和20例青年男性健康對照者的睪酮水平，發現青年男性IBS患者的睪酮水平高于青年健康對照者。崔楠等[24]比較了26例男性IBS患者及15例健康對照者，發現男性IBS患者的睪酮水平明顯低于健康對照者。HORGHTON等[25]對50例成年男性IBS患者和25例成年男性健康對照組的血清睪酮、血清游離睪酮、黃體生成素、卵泡刺激素等進行了比較，結果發現男性IBS患者的癥狀嚴重程度及腸道敏感性與睪酮及游離睪酮水平呈負相關。RASTELLI等[26]對208例IBS患者及28例健康對照組的雄激素水平進行了比較，發現不管是IBS的女性患者還是IBS男性患者，其血清總睪酮水平及血清游離睪酮水平均低于健康對照組，而2組血清α-二氫睪酮水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，且IBS-嚴重程度評分與血清游離睪酮水平呈負相關。上述研究結果提示，血清睪酮水平降低及睪酮相關的信號通路可能與腸道功能紊亂有關。但是，關于IBS發病與雄激素的相關性及其機制研究目前仍較少，尚有待更多的數據來證實雄激素與IBS疾病特征的相關性。

2.2雄激素與IBS發病機制 雄激素主要由睪丸間質細胞合成和分泌，腎上腺和女性的卵巢也能分泌部分雄激素。雄激素不僅是維持男性生理特征與生殖功能的重要激素，還在調控造血功能、肌肉細胞的收縮功能、免疫炎癥反應等方面發揮重要的作用。關于雄激素與IBS的發病及其作用機制目前尚不清楚。作者擬從免疫炎癥反應、內臟高敏感、腸道動力、腦腸互動異常、腸道菌群等方面探討雄激素在IBS發病中可能的作用機制。

2.2.1雄激素與免疫炎癥反應 雄激素可通過以下機制調節免疫炎癥反應：(1)雄激素可抑制淋巴細胞，尤其是輔助型T細胞2及其相應炎癥因子的產生，從而抑制了特異性免疫球蛋白E的產生，抑制了機體體液免疫作用[27-28]；(2)雄激素可抑制2型固有淋巴細胞的激活，進而抑制促炎因子的釋放[29]；(3)雄激素及雄激素受體可促進巨噬細胞M2的極化，從而發揮抗炎作用[30]；(4)雄激素可抑制肥大細胞的活性，使得肥大細胞分泌功能，從而減少促炎細胞因子的產生，發揮抗炎作用[31]。黏膜免疫炎癥反應是IBS發病的重要機制，由此推斷，雄激素可能作用于炎性反應的多個環節，從而參與IBS的發病。

2.2.2雄激素與內臟高敏感 在內臟高敏感方面，有動物研究顯示，雄激素與直腸感覺閾值呈負相關，提示睪酮可降低雌性大鼠的內臟高敏感反應[32]。 另有研究顯示，IBS的發病與冷覺感受器瞬時受體電位M8(TRPM8)的基因多態性有關，其相應的配體薄荷則通過作用于TRPM8而在IBS患者中具有鎮痛的作用[33-34]。近年來有研究顯示，雄激素也可通過增強TRPM8的表達及活性來減輕內臟疼痛[35]。關于雄激素調節腸道動力的機制研究目前較少。有研究顯示，雄激素可通過鈣敏感的非基因組通路引起嚙齒類動物小腸平滑肌收縮[36-37]。RASTELLI等[26]在研究中發現，雄激素減少可引起小鼠結腸動力，但不會影響胃的排空及小腸動力，且發現小鼠胃及結腸的平滑肌及肌腸神經節內均可表達雄激素受體。與此同時，RASTELLI等[26]對人類結腸組織的雄激素受體的表達及雄激素信號進行了檢測，發現雄激素信號的傳遞效應是最終傳遞到神經元，而非平滑肌組織，提示雄激素通過雄激素受體信號通路對神經元的調節作用實現了對腸道動力的調節。

2.2.3雄激素與腦腸互動異常 腦腸互動異常是IBS的主要發病機制之一。雄激素對腦腸互動異常的影響主要體現在以下3個方面：(1)對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響。研究表明，早期生活的創傷應激事件會增加IBS的發生，這與HPA軸失調有關。HPA軸是神經內分泌的重要組成部分，在調節應激反應中起關鍵作用，然而IBS癥狀和HPA軸反應之間的確切聯系尚未得到一致性報告。但有研究顯示，IBS中的HPA軸反應呈現出一定的性別差異，表現為男性患者增強，女性患者減弱[38]。另有研究顯示，雄激素的增多及補充雄激素的治療可抑制HPA軸活動；同樣，在AR信號失調的雄性小鼠中，HPA軸對應力的響應則呈現出升高的趨勢，表明AR與下丘腦軸抑制有關[39]。(2)對自主神經系統的影響。自主神經系統是由交感神經系統和副交感神經系統組成，除參與調節血壓、心率等重要生理功能以外，還參與胃腸道動力、胃腸道血流動力、胃腸肽類激素的釋放及內臟敏感性等功能的調節。通常來講，男性的交感神經活性較強，而女性的副交感神經活性較強。研究顯示，IBS患者的交感神經活性上調，而副交感神經活性下調[40]。有研究顯示，雄激素升高與交感神經活動增強密切和副交感神經活動受抑制相關；男性的雄激素水平降低可導致其心血管系統無法維持較好的應答反應[41]。而另有研究顯示，男性的雄激素水平與維持副交感神經活性密切相關[42]。然而，雄激素如何參與交感神經與副交感神經的調節并影響IBS的發病，目前此機制尚不清楚，但上述研究結果提示自主神經功能調節具有激素依賴性，并參與了胃腸道功能等的調節[26,43-44]。(3)對胃腸神經遞質的影響。研究顯示，雄激素與健康男性5-HT水平升高有關，雄激素可促進5-HT的合成，上調5-HT配體及5-HT重攝取蛋白的表達；與此同時，5-HT可通過抑制雄激素受體的活性，從而抑制雄激素的生物學效應[39]。

2.2.4雄激素與腸道菌群 越來越多的研究顯示，IBS患者腸道菌群發生一定的變化，并且腸道菌群的改變與臨床癥狀密切相關。腸道菌群失調及腦-腸-腸道菌群軸的穩態失衡可導致腸道慢性低度炎癥反應、腸道黏膜通透性升高、腸道動力紊亂及內臟高敏感。目前認為，男女性別差異及雄激素水平的差異影響著腸道菌群組成及豐度，甚至還可影響腸道菌群的代謝產物，例如短鏈脂肪酸(SCFA)，而腸道菌群及SCFA在腸道動力、內臟高敏感的調節中發揮著重要作用[45]。此外，研究還表明腸道菌群的改變與雄激素水平有關，且還可通過調節T、B細胞的功能，從而影響自身免疫性疾病的進程[23]。然而，目前尚無直接的證據闡明雄激素與腸道菌群相互影響，以及如何影響腸道動力紊亂、內臟高敏感、腸道慢性低度炎癥反應。深入研究雄激素與腸道菌群之間的相互關系，以及對腸道功能的影響，對于闡明IBS發病及疾病特征存在男女性別差異有重要的意義。

3 小 結

IBS的發病及臨床特征呈現出一定的性別差異，且現有的研究提示性激素可能從多個維度影響了IBS的發病。然而，關于性激素與IBS疾病特征的相關性方面，現有的臨床研究尚缺乏一致性的結果；而在性激素與IBS發病機制方面，還有待更深入的研究予以闡明。深入探討性激素與IBS發病及臨床特征的相關性，以及性激素與腦-腸-腸道菌群軸之間的相關性，對于解釋IBS的發病規律及探索新的治療策略有重大的影響。