LVAD植入術(shù)后患者個(gè)體化抗凝治療的藥學(xué)實(shí)踐

郭麗萍 李雪 于麗

（鄭州市第七人民醫(yī)院藥學(xué)部 鄭州 450016）

心力衰竭作為心血管系統(tǒng)常見(jiàn)疾病近年發(fā)病率和患病率均顯著增加，數(shù)據(jù)顯示我國(guó)現(xiàn)有心衰患者約1 250萬(wàn)，每年新發(fā)患者297萬(wàn)[1]。左心室輔助裝置（left ventricular assist device，LVAD）已成為終末期心衰患者的有效治療手段之一，LVAD的應(yīng)用可顯著提升終末期心衰患者5年生存率至80%[2]。但LVAD術(shù)后血栓形成和栓塞事件則嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，目前國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)心衰患者有條件實(shí)施LVAD置入術(shù)，關(guān)于LVAD術(shù)后最佳抗凝治療方案尚未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。本研究報(bào)道臨床藥師參與1例終末期心衰患者LVAD置入術(shù)后的抗凝治療管理，探討LVAD術(shù)后有效抗凝策略的制定及特殊情況下的方案調(diào)整，以期為臨床藥師參與類似患者的抗凝藥物管理提供參考。

1 病例資料

患者，男性，45歲，身高173 cm，體質(zhì)量78.9 kg，主因“間斷胸悶、氣短氣喘6年，再發(fā)1 d”入院。患者6年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶、氣短，咳嗽、咳痰，伴嘔吐，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診診斷為“擴(kuò)張型心肌病”，之后多次住院治療糾正心衰后癥狀緩解。2021年3月17日患者胸悶氣短癥狀難以緩解，伴四肢末梢涼，遂來(lái)鄭州市第七人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）就診。患者自發(fā)病以來(lái)，一般情況欠佳，夜眠不安，食欲差，小便量少。否認(rèn)高血壓、糖尿病，藥物及食物過(guò)敏史。入院查體生命體征平穩(wěn)，心前區(qū)可聞及2/6級(jí)吹風(fēng)樣收縮期雜音，肺動(dòng)脈瓣第二心音亢進(jìn)，未聞及心包摩擦音。雙下肢凹陷性水腫。輔助檢查：心臟彩超示左心室舒張期末內(nèi)徑 81 mm，左心室射血分?jǐn)?shù) 25%，二尖瓣大量返流，三尖瓣大量返流，估測(cè)肺動(dòng)脈壓64 mmHg。入院診斷：①擴(kuò)張型心肌病；②終末期心力衰竭、心功能Ⅳ級(jí)；③二尖瓣關(guān)閉不全、三尖瓣關(guān)閉不全；④肺動(dòng)脈高壓。

2 抗凝治療過(guò)程

患者入院后積極給予抗心力衰竭對(duì)癥治療，經(jīng)評(píng)估病情具有LVAD植入指征，臨床藥師查閱相關(guān)資料后建議術(shù)后給予華法林長(zhǎng)期抗凝，并在術(shù)前進(jìn)行華法林藥物基因檢測(cè)，醫(yī)師采納。4月17日患者華法林基因檢測(cè)示CYP2C9*1/*1，VKORC1-1639 AA，臨床藥師根據(jù)IWPC模型計(jì)算華法林維持劑量為4.1 mg，建議前2 d給予負(fù)荷量6 mg后恢復(fù)維持劑量3.75 mg qd以實(shí)現(xiàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）快速達(dá)標(biāo)。4月21日患者行LVAD置入術(shù)，手術(shù)順利安返病房，術(shù)后給予肝素鈉注射液18 IU/（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，同時(shí)給予華法林6 mg qd抗凝治療。4月23日患者出現(xiàn)醬油色尿，復(fù)查血紅蛋白99 g/L，INR 0.86，華法林從負(fù)荷量減至3 mg qd并積極尋找溶血原因。4月25日經(jīng)查患者溶血系LVAD血液相容性相關(guān)并發(fā)癥，故行二次LVAD置入術(shù)并于術(shù)中輸入紅細(xì)胞、血漿冷沉淀以中和華法林抗凝效果。4月27日患者復(fù)測(cè)INR 1.04，臨床藥師建議重啟華法林3 mg qd抗凝治療，醫(yī)師采納。5月2日患者INR升至4.13，無(wú)皮膚黏膜及消化道出血，復(fù)查血紅蛋白121 g/L，臨床藥師考慮前期華法林劑量增幅過(guò)快致INR異常升高，建議從1.75 mg起始小劑量滴定INR至2.0～2.5。5月3日至5月10日患者因術(shù)后真菌感染，期間給予伏立康唑200～300 mg q12h抗感染治療，臨床藥師考慮藥物間相互作用建議華法林維持2.25 mg qd小劑量并根據(jù)INR波動(dòng)動(dòng)態(tài)調(diào)整華法林劑量。5月14日患者因需長(zhǎng)期抗凝遵醫(yī)囑給予奧美拉唑腸溶膠囊片20 mg qd保護(hù)胃黏膜，鑒于停用伏立康唑后INR持續(xù)降低臨床藥師建議華法林從低劑量恢復(fù)至維持劑量3.75 mg qd。5月18日患者INR升至4.31，無(wú)出血表現(xiàn)且血常規(guī)無(wú)異常，臨床藥師考慮INR異常升高可能為奧美拉唑增強(qiáng)華法林抗凝效果所致，故建議更換為雷貝拉唑腸溶片并停用1次華法林。6月2日患者病情平穩(wěn)準(zhǔn)予出院，INR在1.7左右波動(dòng)仍未達(dá)標(biāo)。患者出院后臨床藥師每日隨訪宣教，通過(guò)分析INR變化趨勢(shì)并計(jì)算周劑量指導(dǎo)患者服用華法林，6月12日患者監(jiān)測(cè)INR 2.01已達(dá)標(biāo)，隨訪3個(gè)月INR均維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。患者在院期間INR波動(dòng)及華法林劑量調(diào)整見(jiàn)圖1。

圖1 患者在院期間華法林用藥情況及INR變化趨勢(shì)圖

3 討論

3.1 LVAD植入術(shù)后患者的抗凝治療策略

LVAD術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥有出血、血栓栓塞、感染以及心律失常，其中血栓形成繼發(fā)的腦卒中是導(dǎo)致LVAD患者致殘、死亡和再入院的主要因素[3]。合理有效的使用抗凝藥物是預(yù)防LVAD術(shù)后血栓形成、降低出血風(fēng)險(xiǎn)的最有效手段。非維生素K拮抗口服抗凝藥（nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相較華法林由于具有起效迅速、作用穩(wěn)定、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)，在RE-LY研究[4]和ROCKET-AF研究[5]中已被證實(shí)其對(duì)于預(yù)防房顫相關(guān)卒中的療效不劣于華法林，但是其在LVAD術(shù)后抗凝療效尚缺乏足夠的循證數(shù)據(jù)支持。Andreas等[6]研究是目前唯一針對(duì)LVAD植入患者使用達(dá)比加群療效評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），但卻因術(shù)后早期過(guò)高的血栓事件而被提前終止試驗(yàn)，而目前尚無(wú)針對(duì)LVAD術(shù)后應(yīng)用Ⅹa因子抑制劑的RCT研究。Yoshioka等[7]研究指出應(yīng)用華法林是LVAD植入患者術(shù)后抗凝管理的關(guān)鍵，對(duì)于華法林抵抗的患者僅可靜脈應(yīng)用肝素而非NOACs以達(dá)到與華法林同樣的抗凝效果。鑒于現(xiàn)有的循證研究數(shù)據(jù)，目前國(guó)際上針對(duì)LVAD術(shù)后抗凝藥物的選擇仍是優(yōu)先使用華法林。

LVAD作為機(jī)體的外來(lái)機(jī)械物質(zhì)可能會(huì)激活血小板引起黏附、聚集最終誘發(fā)血栓形成，但針對(duì)LVAD置入術(shù)后是否抗凝聯(lián)合抗血小板治療各研究中心和產(chǎn)品制造商的觀點(diǎn)仍不一致。雖然美國(guó)HeartMate Ⅱ心室輔助裝置的制造商推薦術(shù)后華法林聯(lián)合阿司匹林（81～325 mg qd）抗栓治療，但歐洲研究中心已證實(shí)HeartMate Ⅱ置入術(shù)后華法林（INR中位數(shù)2.31）單獨(dú)治療與華法林聯(lián)合阿司匹林治療的術(shù)后2年栓塞事件發(fā)生率無(wú)顯著性差異，但出血事件明顯降低[8]。本病例中的患者植入的國(guó)產(chǎn)新一代磁液懸浮離心式心室輔助裝置的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)術(shù)后華法林單獨(dú)抗凝即可達(dá)到預(yù)期的抗凝效果[9]。因此，該患者經(jīng)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估后最終制定了LVAD置入術(shù)后華法林單一抗凝的治療方案。目前國(guó)際上對(duì)于LVAD術(shù)后華法林治療INR目標(biāo)范圍通常為2.0～3.0，但由于國(guó)人種族、遺傳背景與歐美人群具有明顯差異，出血傾向高而血栓傾向低，因此我們制定了華法林治療目標(biāo)INR 2.0～2.5的低強(qiáng)度抗凝治療方案，在確保療效的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)。由于華法林起效較為緩慢，為避免術(shù)后早期華法林抗凝效果不足引發(fā)泵內(nèi)血栓形成，術(shù)后1～3 d需聯(lián)合靜脈持續(xù)泵入肝素鈉注射液維持APTT在基線值的1.5～2.0倍，以達(dá)到有效抗凝避免圍術(shù)期血栓栓塞事件發(fā)生。

3.2 基于藥物基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)的華法林劑量調(diào)整

華法林發(fā)揮抗凝作用受遺傳因素、藥物相互作用、飲食影響及疾病狀態(tài)等眾多因素影響，其中有關(guān)遺傳因素研究較為明確的為CYP2C9和VKORC1基因。S-華法林的抗凝活性是R-華法林的3～5倍，而其主要通過(guò)肝臟中的CYP2C9酶代謝清除，研究證實(shí)攜帶CYP2C9*2和*3突變基因的患者相比CYP2C9*1野生型基因的患者S-華法林清除減慢、出血風(fēng)險(xiǎn)較高、所需維持劑量較低，但漢族人群CYP2C9*2和*3突變發(fā)生概率遠(yuǎn)低于歐美人群，尤其CYP2C9*2基因型更為罕見(jiàn)[10-11]。華法林發(fā)揮抗凝作用是通過(guò)抑制VKORC1使維生素K環(huán)氧化物無(wú)法被循環(huán)利用從而抑制凝血因子的活化，因此VKORC1基因多態(tài)性對(duì)華法林敏感性及穩(wěn)定劑量的影響要遠(yuǎn)大于CYP2C9[12]。研究顯示攜帶VKORC1-1639 A等位基因的患者所需的華法林劑量要遠(yuǎn)低于攜帶VKORC1-1639 G等位基因患者，而漢族人群VKORC1（c.1639G＞A）基因突變的發(fā)生率高達(dá)90%左右[11]。該病例中的患者基因檢測(cè)結(jié)果為CYP2C9*1/*1（野生型），VKORC1-1639 AA（突變型），提示華法林體內(nèi)代謝正常但敏感性較高。臨床藥師結(jié)合患者身高、體質(zhì)量、年齡、肝功能及基因分型等因素，根據(jù)國(guó)際華法林遺傳藥理學(xué)聯(lián)盟（IWPC）建立的IWPC模型計(jì)算預(yù)測(cè)華法林的每日維持劑量為4.1 mg。患者依照IWPC模型推薦方案服用華法林3 d后INR即達(dá)標(biāo)，但由于二次手術(shù)、術(shù)后應(yīng)激、藥物間相互作用等因素均會(huì)影響華法林藥效，且患者攜帶VKORC1-1639 A純合子等位基因?qū)θA法林敏感性較高，因此臨床藥師在圍術(shù)期將華法林劑量范圍調(diào)整至1.5～3.75 mg以避免過(guò)度抗凝誘發(fā)出血。患者出院后臨床藥師評(píng)估術(shù)后應(yīng)激、藥物相互作用、飲食等因素對(duì)華法林的影響逐漸降低，通過(guò)分析INR趨勢(shì)和計(jì)算IWPC模型推薦周劑量（28.1 mg/周），制定出華法林3.75 mg與4.75 mg每日交替服用（28.5 mg/周）的用藥方案最終實(shí)現(xiàn)了INR長(zhǎng)期維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。

3.3 圍術(shù)期INR異常波動(dòng)原因分析及處理措施

服用華法林期間INR的異常波動(dòng)會(huì)極大的增加患者心腦血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，圍術(shù)期機(jī)體應(yīng)激、合并用藥、術(shù)后感染等多種因素均會(huì)影響華法林的抗凝療效。該患者LVAD圍術(shù)期共出現(xiàn)3次INR異常波動(dòng)，除首次INR異常升高是由于未考慮到二次手術(shù)時(shí)輸注血漿冷沉淀會(huì)一過(guò)性降低INR而短時(shí)間內(nèi)華法林劑量增加幅度過(guò)高所致，其余兩次INR異常波動(dòng)均為伏立康唑和奧美拉唑與華法林間藥物相互作用所致。抗凝活性更強(qiáng)的S-華法林主要通過(guò)CYP2C9酶代謝清除，伏立康唑作為CYP2C9酶抑制劑與華法林聯(lián)用會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制導(dǎo)致S-華法林清除減慢引起藥物蓄積、INR升高及出血風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。Agrawal等[14]研究顯示CYP2C9*1/*1野生型患者相比攜帶CYP2C9*2或*3突變型患者伏立康唑與華法林的相互作用更強(qiáng)，更易引起INR的波動(dòng)及治療范圍內(nèi)時(shí)間比（time in therapeutic range，TTR）的縮短。奧美拉唑則是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C19酶減少R-華法林的代謝清除從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)華法林抗凝作用的影響雖較小但仍有相關(guān)出血事件的報(bào)道，并且LexiComp數(shù)據(jù)庫(kù)將華法林與奧美拉唑藥物間相互作用的危險(xiǎn)等級(jí)設(shè)為C級(jí)（使用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)）[15-16]。使用華法林抗凝期間如存在明顯的藥物間相互作用，應(yīng)盡量選擇相互作用較小的替代藥物，如該病例中的患者在臨床藥師的建議下將奧美拉唑更換為不經(jīng)CYP2C19酶代謝的雷貝拉唑后，INR逐漸恢復(fù)平穩(wěn)。但如病情需要無(wú)法更換替代藥物，則應(yīng)該增加INR監(jiān)測(cè)頻率并動(dòng)態(tài)調(diào)整華法林劑量。該患者華法林基因檢測(cè)為CYP2C9*1/*1提示與伏立康唑相互作用明顯，在兩藥聯(lián)用早期，臨床藥師已建議華法林減量至2.25 mg qd，后期隨著伏立康唑逐漸加量INR明顯升高至3.19，臨床藥師根據(jù)INR波動(dòng)情況采取華法林1.5 mg隔日給藥的方法避免了INR的大幅度波動(dòng)，患者華法林抗凝治療期間未發(fā)生出血事件。

4 小結(jié)

對(duì)于終末期心衰接受LVAD植入治療的患者，制定安全、合理、有效的抗凝方案既能預(yù)防術(shù)后血栓栓塞事件，又可以降低使用抗凝藥物所致的出血風(fēng)險(xiǎn)。抗凝臨床藥師通過(guò)協(xié)助臨床醫(yī)師動(dòng)態(tài)評(píng)估圍術(shù)期血栓與出血風(fēng)險(xiǎn)，借助藥物基因檢測(cè)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定個(gè)體化的抗凝治療策略，針對(duì)藥物間的相互作用及時(shí)調(diào)整華法林抗凝方案，為患者提供了全程化、精準(zhǔn)化的藥學(xué)服務(wù)，保障患者用藥安全的同時(shí)也體現(xiàn)了藥師的職業(yè)價(jià)值。