定坤丹聯合促性腺激素釋放激素激動劑輔助治療腹腔鏡術后卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者的應用效果※

何芝蘭，黎譯勵，王彩芳，張紅花

（廣東省東莞廣濟醫院，廣東 東莞 523701）

子宮內膜異位癥是常見的婦科疾病。卵巢子宮內膜異位囊腫是其主要類型之一，可引起患者不孕，臨床表現為痛經、慢性盆腔痛、性交不適、經量增多、經期延長、腹痛、腹瀉、便秘等，嚴重影響患者的身心健康[1]。近年來，卵巢子宮內膜異位囊腫的發病率呈明顯上升趨勢，患病人群日趨年輕化。對于有生育要求的卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者，解決生育問題是首要的治療目標。目前，臨床治療該病的方案多樣，因患者病情和生育需求而不同。腹腔鏡下手術治療具有微創的特點，可避免腹腔內臟器長時間暴露，減少對組織的刺激和損傷，但需配合藥物干預，以促進患者術后康復[2]。促性腺激素釋放激素激動劑（G nRH-a）通過耗竭GnRH受體，以脈沖式釋放的形式刺激垂體前葉細胞合成促卵泡刺激素和促黃體生成素，可使垂體分泌的促性腺激素減少，以控制異位內膜病灶的發展[3]。定坤丹具有交通心腎、調理陰陽、滋陰清熱、安神除煩等功效，可通過促進細胞凋亡抑制異位內膜生長[4-5]。本研究觀察定坤丹聯合GnRH-a輔助治療腹腔鏡術后卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕的臨床療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年4月東莞廣濟醫院婦產科收治的腹腔鏡術后卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者94例，根據隨機信封抽簽原則分為聯合組與對照組，每組47例。聯合組年齡（34.41±2.24）歲；體質量（54.22±5.29）kg；不孕年限（3.29±0.24）年；收縮 壓（124.62±13.27）mm Hg（1 mm Hg≈ 0.133 kPa），舒張壓（78.24±3.28）mm Hg；心率（85.36±4.11）次/分；分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期15例。對照組年齡（34.72±1.48）歲；體質量（54.12±5.31）kg；不孕年限（3.33±0.14）年；收縮壓（124.98±17.81）mm Hg，舒張壓（78.98±4.14）mm Hg；心率（85.76±4.16）次/分；分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期16例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經東莞廣濟醫院醫學倫理委員會批準（審核日期2020年2月28日）。

1.2 診斷標準 ①西醫診斷標準。參考《子宮內膜異位癥的診治指南》制定：盆腔疼痛、月經異常、不孕、盆腔結節或包塊等；影像學檢查顯示無回聲區內有密集光點；病理檢查顯示病灶中可見子宮內膜腺體和間質，伴有炎性反應及纖維化[6]。②中醫診斷標準。參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]、《中醫臨床診療術語：證候部分》[8]、《中醫婦科學》[9]、《中醫病證診斷療效標準》[10]中血瘀證、癥瘕、不孕等疾病的診斷標準及證候分類標準制定。病史：經期、產后感受外邪，或長期情志不舒。主要癥狀：盆腔囊性包塊，或脹，或滿，或痛。婦科檢查：觸及子宮旁有囊性包塊，按之柔軟。

1.3 納入標準 卵巢子宮內膜異位囊腫直徑≥4 cm，分期為Ⅲ～Ⅳ期；符合上述診斷標準；正常性生活≥12個月，未避孕而未孕，配偶精液常規檢查正常；年齡20～45歲；已婚，有自然生育要求；參與研究前規律治療≥3個月無改善；影像學檢查顯示至少一側輸卵管通暢；患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 腫瘤患者；對本研究所用藥物過敏者；嚴重遺傳性疾病、軀體疾病或精神心理疾病者；有心、肝、腎等重要器官疾病者；正在服用其他藥物治療的患者。

2 治療方法

所有患者均進行腹腔鏡手術治療，患者取頭低臀高位，采用氣管插管進行全身麻醉，建立三孔氣腹，保持二氧化碳氣腹壓12～15 mm Hg，實施卵巢子宮內膜異位囊腫剔除術，剝離包膜直至將囊腫完全分離，最后對卵巢進行縫合，術后進行常規護理。

2.1 對照組 于腹腔鏡術后第3日（術后快速病理組織結果回報后）皮下注射注射用醋酸曲普瑞林（益普生法國生物技術公司，批準文號H20090274，3.75 mg/支），28 d注射1次，每次3.75 mg。共注射6次。

2.2 聯合組 在對照組基礎上采用定坤丹（山西廣譽遠國藥有限公司，國藥準字Z20059003，7 g/瓶）口服治療，每次7 g，每日兩次。28 d為1個療程，治療6個療程。月經期間停服。

3 療效觀察

3.1 觀察指標及療效評定標準 ①臨床療效。治愈：痛經、不規則腹痛、性交痛、月經紊亂等癥狀均消失；有效：癥狀有所改善；無效：癥狀未改善或病情加重。總有效率＝（治愈例數＋有效例數）/總例數×100%。②記錄兩組患者手術時間、術中出血量、術后最高體溫及術后住院時間。③治療前后抽取兩組患者的空腹靜脈血2～3 m L，分離血清后采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清促卵泡刺激素、雌二醇水平。④治療后隨訪1年，統計兩組患者術后6個月與術后12個月的妊娠情況。妊娠判定標準：血人絨毛膜促性腺激素升高，且經早期彩超查見妊娠囊、胚芽及原始心管搏動。

3.2 統計學方法 采用SPSS 19.00統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 結果

（1）臨床療效比較 聯合組總有效率為97.9%（46/47），高于對照組的85.1% （40/47），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者臨床療效比較

（2）圍手術指標比較 所有患者順利完成手術。兩組患者手術時間、術中出血量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。聯合組術后最高體溫低于對照組，術后住院時間短于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者圍手術指標比較（±s）

表2 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者圍手術指標比較（±s）

注：與對照組比較，▲P＜0.05。

術后住院時間（d ）聯合組 47 84.23±3.22 61.21±5.78 36.64±3.20▲ 6.15±0.42▲對照組 47 83.36±4.00 61.16±5.96 37.48±3.98 8.18±0.50組別 例數 手術時間（m in）術中出血量（m L）術后最高體溫（℃）

（3）性激素水平比較 治療前，兩組患者促卵泡刺激素、雌二醇水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者促卵泡刺激素、雌二醇水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者治療前后性激素水平比較（±s）

表3 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者治療前后性激素水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數 時間 促卵泡刺激素（m IU/m L） 雌二醇（pg/m L）聯合組 47 治療前 7.43±1.23 59.75±18.57治療后 5.92±0.56△▲ 19.87±5.57 △▲對照組 47 治療前 7.45±0.57 57.56±16.24治療后 6.54±0.57△ 23.06±5.51 △

（4）妊娠率比較 術后隨訪6、12個月，聯合組妊娠率高于對照組，但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者妊娠率比較[例（%）]

4 討論

目前，卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕的發病機制尚未闡明，但與月經期劇烈運動導致經血逆流、性激素分泌失調、免疫調節異常、炎性反應等存在一定的關聯[11]。該病最主要的臨床癥狀是痛經，多數患者因繼發性進行性加重的痛經為主訴就診。腹腔鏡手術為卵巢子宮內膜異位囊腫的主要治療方法，該方法是在相對封閉的腹腔內使用器械進行手術，能夠清除異位灶，松解盆腔粘連，恢復盆腹腔解剖結構，改善患者的妊娠結局。GnRH-a具有抗孕/雌激素和抗性腺效應的功能，可調節垂體功能，從而降低體內雌激素水平，促使子宮內膜囊腫萎縮[12]。卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕為激素依賴性疾病，GnRH-a與GnRH受體結合后，不僅能有效抑制卵巢分泌性激素，還能為患者創造良好的受孕內環境，激活輔助性T淋巴細胞的有絲分裂活性與增殖，提高患者的機體免疫力，但使用GnRH-a的患者會因雌激素水平的降低而產生潮熱、盜汗、情緒煩躁、骨質丟失等不良反應[12-13]。曲普瑞林是一種合成的GnRH-a，常用于輔助治療子宮內膜異位癥術后。

卵巢子宮內膜異位囊腫屬于中醫“血瘀證”范疇。中醫認為，該病的主要病機是腎陽虧虛、肝郁腎虛阻礙腎陰的生化和滋長，氣血運化無力，肝郁又導致氣血運行受阻，使子宮內膜發育不良，難以成孕。定坤丹中，人參、熟地黃益氣養血；白術、茯苓健脾滲濕，助人參益氣補脾；當歸、白芍養血和營，助熟地黃滋養心肝；川芎活血行氣，使熟地黃、當歸、白芍補而不滯；阿膠滋陰補血；柴胡、當歸、白芍養血平肝調經；紅參、西紅花、鹿茸、三七、阿膠、鹿角霜等補氣益腎，溫精壯陽，行氣活血化瘀；甘草益氣和中，調和諸藥。藥理學研究表明，定坤丹可增加卵巢、子宮血流量，對子宮起到興奮作用，提高卵巢受體功能，還可提高子宮孕激素受體含量，改善盆腔微循環，治療子宮內膜異位癥引起的體虛、不孕、月經不調、痛經等療效明顯[14-15]。

本研究結果顯示，聯合組總有效率高于對照組（P＜0.05），術后最高體溫低于對照組、術后住院時間短于對照組（P＜0.05），表明定坤丹聯合GnRH-a能改善腹腔鏡術后卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕患者臨床癥狀，提高治療效果。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清促卵泡刺激素、雌二醇水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組均低于對照組（P＜0.05），說明定坤丹可抑制垂體分泌促卵泡刺激素，促進排卵和卵巢發育，顯著降低機體血清雌激素水平，恢復不孕患者的內分泌水平，從而改善卵巢功能。聯合組術后6個月與12個月的妊娠率均高于對照組。定坤丹可能通過抑制異位內膜生長，修復受損的卵巢組織，調節單胺類神經遞質，提高臨床妊娠率[16-17]。本研究兩組患者術后6個月及12個月的妊娠率組間比較無統計學差異，可能與樣本量較少有關。

綜上，定坤丹聯合GnRH-a輔助治療腹腔鏡術后卵巢子宮內膜異位囊腫所致不孕，能有效改善患者的臨床癥狀，抑制血清性激素分泌，提高近期療效與隨訪妊娠率。本研究存在一定不足，如樣本量較少，可能導致結果存在偏倚，也未分析作用機制。后續研究應擴大樣本量，論證此方法確切療效及安全性，尋找出更合理的用藥時間和劑量。