血清HMGB1聯合心臟Tei指數對先天性心臟病患兒并發肺動脈高壓的診斷價值

史蓓，潘潔怡，楊優維

1 上海市第一婦嬰保健院心電圖室，上海 200333；2 上海市長征醫院心電圖室

先天性心臟病（CHD）居我國出生缺陷的首位，活產兒中CHD 發病率為0.7%～0.9%，盡管大多數患兒能通過擇期手術或介入治療治愈，但部分患兒因肺動脈高壓（PAH）失去手術機會，這是患兒生存時間縮短和存活率降低的重要原因［1-2］。因此早期診斷CHD患兒并發PAH具有重要意義。研究表明，炎癥反應和肺內皮功能障礙參與PAH的發生、發展，右心室功能降低是PAH自然過程中的重要表現［3-4］。高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種染色體結合蛋白，可結合其他信號通路促進炎癥反應發生發展［5］。HMGB1 參與肺動脈內皮損傷［6］。Tei 指數又稱右心室心肌做功指數，與右心功能密切相關［6］。Tei 指數升高與PAH 患者右心功能降低密切相關［7］。目前關于血清HMGB1聯合心臟Tei指數診斷CHD患兒并發PAH 的價值尚未可知。基于此，本研究做了相關探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年1 月—2022 年5 月上海市第一婦嬰保健院收治的152 例CHD 患兒為CHD 組，男49 例，女103 例；年 齡1～12（4.97 ± 2.59）歲；BMI 18.04～26.95（20.65 ± 1.51）kg/m2。納入標準：符合《胎兒先天性心臟病診斷及圍產期管理專家共識》［8］CHD 診斷標準；年齡1～12 歲。排除標準：產婦孕前自身免疫性疾病、嚴重感染和非留體類抗炎藥物治療史；合并其他先天性疾病或發育不全；合并造血和免疫系統疾病、嚴重肝腎功能損害、惡性腫瘤；顱內、腦室內、肺出血傾向；血栓、手術等其他原因導致PAH；臨床資料不完整。同期選取48名健康兒童為對照組，男16例、女32例；年齡1～12（4.97 ± 2.59）歲；BMI 18.93～26.77（20.21 ± 1.59）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準；兩組監護人均簽署知情同意書。

1.2 PAH 診斷 CHD 患兒入院后采用德國IBA MagicMax Universal X 射線多功能檢測儀行右心導管檢查術，測量患兒靜息時肺動脈平均壓（mPAP），參考《2015 歐洲心臟病學會年會/歐洲呼吸學會肺動脈高壓診斷和治療指南》［9］將mPAP≥25 mmHg 診斷為PAH。根據是否并發PAH 將CHD 患兒分為PAH組（n=39）、非PAH組（n=113）。

1.3 資料收集 收集各組以下資料：性別、年齡、BMI、N 末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、超聲心動圖指標［左心室舒張末內徑（LVEDD）、左心房內徑（LAD）、左心室射血分數（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）］。

1.4 血清HMGB1 檢測 分別于CHD 患兒入院后次日及對照組體檢時采集空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心15 min（半徑10 cm），取上層血清用酶聯免疫吸附法（武漢純度生物科技有限公司）檢測HMGB1。

1.5 心臟Tei 指數檢測 兩組入院后采用美國GE Voluson彩色多普勒超聲診斷儀行超聲心動圖檢查，于三尖瓣口使用脈沖波多普勒測量三尖瓣關閉至開放時間，連續波多普勒測量三尖瓣反流時間，兩者相減得到等容舒張時間+等容收縮時間；通過脈沖波多普勒頻譜于右心室流出道測量射血時間，計算心臟Tei 指數=（等容舒張時間+等容收縮時間）/射血時間［6］。

1.6 統計學方法 采用SPSS28.0 統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用U檢驗；多因素Logistic 回歸分析CHD 患兒并發PAH 的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數對CHD 患兒并發PAH 的診斷價值。曲線下面積比較采用Z檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHD 組與對照組血清HMGB1 水平和心臟Tei指數比較 CHD 組血清HMGB1 水平、心臟Tei 指數高于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 CHD組與對照組血清HMGB1水平、心臟Tei指數比較（±s）

表1 CHD組與對照組血清HMGB1水平、心臟Tei指數比較（±s）

組別CHD組對照組P n 152 48 HMGB1（ng/mL）13.26 ± 4.53 3.67 ± 1.15＜0.05 Tei指數0.38 ± 0.10 0.31 ± 0.06＜0.05

2.2 CHD患兒并發PAH的影響因素

2.2.1 單因素分析結果 PAH 組NT-proBNP、LAD、HMGB1、Tei 指數高于非PAH 組，LVEF 低于PAH組（P均＜0.05）。見表2。

表2 CHD患兒并發PAH的單因素分析

2.2.2 多因素Logistic 回歸分析結果 以NT-proBNP、LAD、LVEF、HMGB1、Tei 指數為自變量，是否并發PAH（是為“1”；否為“0”）為因變量，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，NT-proBNP、HMGB1、Tei 指數升高為CHD 患兒并發PAH 的獨立危險因素，LVEF 升高為獨立保護因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 CHD患兒并發PAH的多因素Logistic回歸分析

2.3 血清HMGB1水平/心臟Tei指數對CHD患兒并發PAH的診斷價值 ROC曲線分析顯示，血清HMGB1水平聯合心臟Tei指數診斷CHD患兒并發PAH的曲線下面積大于二者單獨診斷（P均＜0.05）。見表4。

表4 血清HMGB1水平和心臟Tei指數對CHD患兒并發PAH的診斷價值

3 討論

近年研究發現，炎癥反應在PAH過程中扮演重要角色，肺血管炎癥浸潤可導致肺血管壁增厚和滋養血管屈曲增生形成叢狀病變，導致肺動脈管腔進行性狹窄、閉塞，從而促進PAH 的發生、發展［10］。HMGB1是一種核蛋白，幾乎存在所有真核細胞核中，當細胞受到外傷、感染、炎癥等因素引起損傷、活化或死亡時能將核內HMGB1 釋放到胞外，胞外HMGB1 的B-box 結構域可結合Toll 樣受體2、4、9 和晚期糖基化終產物受體等細胞表面受體，激活核因子-κB 炎癥信號通路，進一步擴大機體炎癥應答，加劇組織損傷［11］。TANG 等［12］通過缺氧誘導大鼠PAH 模型發現，HMGB1 在PAH 大鼠肺組織中高表達，能加劇肺血管內皮細胞損傷和肺血管重塑。徐逸洲等［13］通過大鼠PAH 模型發現，抑制PAH 大鼠肺組織HMGB1表達能顯著改善肺動脈內皮細胞損傷。臨床研究發現，血清HMGB1 在新生兒持續性PAH 中高表達，并與病情嚴重程度有關［14］。本研究結果顯示，CHD 患兒血清HMGB1 水平顯著升高，是CHD 患兒并發PAH 的獨立危險因素，說明血清HMGB1 水平升高參與CHD 患兒并發PAH 的發生發展。分析原因是CHD 患兒心臟和大血管形成障礙或發育異常可引起部分細胞損傷導致HMGB1 由細胞核釋放到胞外，引起血清HMGB1 水平升高。而隨著血清HMGB1 水平升高，HMGB1 能通過加劇炎癥進展導致肺血管損害，進而增加PAH 發生的風險。抑制HMGB1 表達能抑制HMGB1 與Toll 樣受體、晚期糖基化終產物受體結合，減輕肺動脈壓力，逆轉肺血管重塑和右心室肥厚［15-16］。

PAH 由于肺動脈壓力升高導致右心后負荷增加，可嚴重降低右心室功能最終導致右心衰竭，因此檢查右心功能有助于評估PAH［4］。心臟Tei 指數是一種用于評估右心室功能的無創工具［16］。多項臨床研究報道，心臟Tei 指數可作為成人和兒童右心功能的評價指標［17］。同時研究指出，心臟Tei 指數與CHD 患兒心功能變化密切相關［18］。本研究結果顯示，CHD 患兒心臟Tei 指數顯著升高。本研究結果還顯示，心臟Tei 指數升高是CHD 患兒并發PAH 的獨立危險因素，說明心臟Tei 指數升高參與CHD 患兒并發PAH 發生發展。分析是心臟Tei 指數升高反映右心室整體功能嚴重下降，間接反映肺動脈壓力升高，進而增加PAH 風險。ROC 曲線分析發現，血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數單獨與聯合診斷CHD 患兒并發PAH 的曲線下面積分別為0.790、0.797、0.885，血清HMGB1 水平聯合心臟Tei 指數診斷CHD患兒并發PAH的曲線下面積最大，說明血清HMGB1 水平和心臟Tei 指數均可能成為CHD 患兒并發PAH 的輔助診斷指標，且二者聯合能提升診斷價值，有助于臨床早期干預，改善患兒預后。

綜上所述，CHD 患兒血清HMGB1 水平和心臟Tei指數顯著升高，與CHD 患兒并發PAH 密切相關，可作為CHD患兒并發PAH的輔助診斷指標，且二者聯合對CHD患兒并發PAH的診斷價值較高。