腸道菌群穩態失衡與類風濕關節炎發病的相關性研究進展

李金益　宋敏　田杰祥　王凱　范凱

【摘 要】 類風濕關節炎具有較高的致殘率，嚴重影響患者生活質量，是我國最為常見的風濕病。類風濕關節炎的發病與感染、遺傳、免疫等諸多因素密切相關。近年來，隨著對腸道菌群研究的不斷深入，發現腸道菌群參與機體的免疫應答，調控著機體免疫系統的穩定，對類風濕關節炎的發病有著重要影響。綜述腸道菌群通過免疫調節對類風濕關節炎的作用機制，以期為病理機制的完善、臨床診治思路的拓展提供理論依據。

【關鍵詞】 類風濕關節炎；腸道菌群；免疫調節；作用機制；研究進展；綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關節滑膜炎、滑膜襯里增生、血管翳形成，并逐步發展對關節軟骨的侵蝕以及骨破壞為主的自身免疫性疾病，導致關節結構破壞和功能障礙［1］。RA以關節畸形、腫脹、疼痛、晨僵等癥狀為主，降低患者運動功能，具有較高的致殘率；如不進行治療，病情進一步發展容易累及心臟、腎臟、呼吸系統、神經系統等，嚴重影響患者的日常生活與工作［2］。由于RA治療周期長，病情呈漸進性發展，容易引發干燥綜合征、心包炎、貧血、壞死性脈管炎等并發癥，導致患者病死率上升［3］。RA的發病機制復雜，目前尚未完全明確，有研究顯示，RA的發生與感染、遺傳、免疫、內分泌，以及環境等諸多因素密切相關［4］。近年來，對腸道菌群的研究逐步深入，發現腸道菌群穩態失衡可能導致自身免疫功能的下降，容易誘發自身免疫性疾病［5］。腸道菌群作為人體最重要的內環境，對機體的免疫功能有很重要的作用。腸道菌群穩態失衡可能會影響RA的發生與發展，因此，調節腸道菌群對RA的治療具有重大的研究價值和深遠的臨床意義。本文就腸道菌群在RA發病機制方面取得的進展與突破展開綜述，為改善腸道菌群穩態治療RA提供新思路。

1 腸道菌群與RA聯系的研究現狀

腸道菌群是人體內最主要、最復雜的生態系統，由腸道內生存的各種菌群、菌落及生存環境共同構成。腸道中菌群數量大、種類多，生存著大量的細菌以及各類噬菌體、病毒，其總數是人體細胞總數的數倍［6］。腸道菌群對人體有菌群屏障、抑癌防癌等保護作用，能促進營養物質的消化吸收，從而影響人體的生理與代謝功能。研究證實，人類腸道菌群具有強大的代謝活性，參與機體營養消化、吸收的整個過程，并且通過內在菌種及生存環境的活性物質構筑起腸道黏膜的保護屏障，以提高機體免疫系統對人體的保護能力。但腸道菌群并不是恒定不變的，而是隨著體內環境的變化而改變，并處于相對平衡的狀態。由于體質差異，不同個體之間的腸道菌群有著明顯的區別，腸道菌群受個體所處內外環境的改變、飲食偏好、生活方式不同呈現出各種類型。腸道菌群在調節腸道以及腸道免疫系統功能發育方面發揮著關鍵作用，目前已發現糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸炎、系統性紅斑狼瘡、RA等內分泌及自身免疫性疾病，與腸道菌群穩態失衡有一定的相關性［7］。有研究表明，RA模型動物在普通生存環境下的癥狀表現明顯低于無菌環境，可見腸道菌群能夠抑制RA的發病，對宿主有保護作用［8］。腸道菌群的穩態效應對維持機體代謝的平衡至關重要。

2 腸道菌群與RA的相關性

近年來，眾多研究者從腸道菌群的角度探討RA的發病機制，為闡明RA的病理機制提供了新的角度和方向。在動物實驗研究方面：譚迪［9］發現，從RA患者糞便中分離出的乳桿菌能誘導大鼠關節炎的產生，提示乳桿菌與RA發生、發展密切相關。陳斌等［10］發現，膠原誘導性關節炎（CIA）模型大鼠腸道菌群出現明顯的紊亂。王海瑜等［11］發現，不同證型的CIA模型大鼠腸道菌群種類和數量均存在著不同程度差異。孫慧慧［12］發現，通過調節CIA小鼠的腸道菌群結構能有效緩解關節炎癥狀。閆夢真等［13］發現，腸道菌群中乳酸桿菌與幽門螺桿菌含量豐富，能夠有效降低RA模型小鼠白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，緩解關節炎癥狀。陰旭芳等［14］研究發現，RA患者乳酸桿菌和雙歧桿菌相對豐富度明顯高于健康人群，可誘導TNF-α，促進關節炎的產生。GUO等［15］發現，腸道菌群穩態失衡-感染-炎癥-免疫網絡是活動期RA的關鍵病原體，揭示了腸道菌群感染免疫網絡對免疫球蛋白（IgA）的產生、特異性T細胞（Th1、Th2、Th17）、IL-17、Toll樣受體、TNF和JAK-STAT免疫途徑的激活，以及破骨細胞分化在RA病原體免疫炎癥反應中起重要作用。PANG等［16］通過實驗研究表明，改善腸道菌群對RA大鼠具有治療作用。在臨床研究方面：陳夢妮［17］研究發現，RA患者腸道菌群的生物多樣性明顯低于健康人群，存在著腸道菌群的生態失衡。康海英等［18］發現，RA患者腸道菌群中部分菌群存在差異，菌群的豐富度明顯低于健康人。楊軍鋒等［19］發現，RA不同中醫證型患者的腸道菌群分布存在差異，普遍存在腸道菌群失調癥狀，改善患者的腸道菌群失調對RA有治療作用。曹曄文［20］研究表明，不同證型的RA患者腸道菌群構成不同，與健康群體的菌群構成有著明顯差異。ROONEY等［21］發現，RA高危人群的腸道菌群與健康對照人群明顯不同，炎癥和自身免疫始于黏膜部位，包括腸道，隨后累及關節。腸道菌群穩態失衡可能是RA發病和加重的直接原因。

2.1 腸道菌群對細胞因子的影響 細胞因子是由免疫系統細胞分泌的蛋白，具有調節免疫、造血、細胞生長和分化，以及通過與受體結合修復受損組織等功能。腸道菌群對相關炎性細胞因子有著調節作用，腸道菌群的穩態失衡可能導致關節組織炎性細胞因子水平升高，誘發疾病。閆夢真等［13］發現，乳酸桿菌、幽門螺桿菌、梭菌等腸道菌群與IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子水平呈負相關。調節腸道內有益的菌群數量和結構能夠調節炎性細胞因子的表達水平，有效緩解RA臨床癥狀。BESSIS等［22］發現，口服益生菌或干酪乳桿菌制劑后，RA患者的血清促炎細胞因子TNF-α和IL-6水平顯著降低，臨床癥狀有效緩解。對血液中細胞因子、趨化因子等物質的監測是診斷RA發病過程中免疫系統是否激活的有效途徑之一。在抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）陽性的RA患者中，IL-1、IL-6和趨化因子（IP-10）表達水平明顯高于健康人群，隨著RA病情的進一步發展，以上因子的陽性程度愈發明顯［23］。多種細胞因子和趨化因子的表達在RA病變過程中處于激活狀態并存在較大差異，主要是受自身抗體的影響。GOHIL等［24］研究發現，完全弗氏佐劑性關節炎（CFA）模型大鼠給予雙歧桿菌治療能降低紅細胞沉降率、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）水平。乳桿菌在體外和體內均能抑制促炎細胞因子的產生，研究發現，乳桿菌對于RA模型大鼠血清和關節液中的抗炎因子水平具有雙向調節作用，可提高IL-10水平，降低γ干擾素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平，顯著減輕模型大鼠關節腫脹程度和保護關節的作用［25-26］。可見，腸道菌群穩態失衡誘導相關細胞因子表達異常，細胞分化受到影響，導致機體免疫功能下降，從而誘發自身免疫性疾病。

2.2 腸道菌群對細胞免疫機制的影響 腸道菌群與RA的發生、發展密切相關，腸道菌群數量或種類的變化會影響機體的動態平衡，從而影響機體對RA的免疫應答機制。RA的發病過程受到免疫系統的影響，腸道菌群的穩態有利于促進免疫系統對RA的免疫應答，對RA的發生起到抑制作用，通過對腸道菌群的穩態調節有利于RA癥狀的緩解。腸道菌群狀態的穩定與否直接或間接影響細胞的免疫機制。相關研究顯示，在RA患者出現癥狀之前，體內的腸道菌群就已經發生了紊亂或失調，腸系黏膜屏障進一步發生損害，造成腸道出現異常狀態下的通透性增加，使得腸道中的菌種群落脫離原生環境，侵襲其他部位從而影響局部腸系黏膜的免疫反應，甚至導致全身免疫系統的失衡。輔助型T細胞17（Th17）通過產生促炎因子（如IL-17、IL-22）、募集中性粒細胞抵御細菌和真菌的感染［27］。劉曉飛［28］發現，腸道菌群可能通過調節Th17/Tregs影響CIA小鼠的易感性和抵抗性，腸道中的唾液乳桿菌能明顯緩解CIA小鼠的關節炎癥狀。調節性T細胞（Tregs）的遷移可能受到趨化因子MIG的影響，該因子與相關受體結合后分化為效應細胞，并通過調節其他免疫細胞的增殖、分化，產生IL-10和轉化生長因子-β抑制自身炎癥反應［29］。腸道菌群與體液免疫反應之間存在著重要的聯系，分泌型IgA抑制共生菌與腸道上皮和固有層的細菌入侵保護腸道避免遭受感染。分泌型IgA具有屏障功能，并能通過抗體介導的免疫形成腸道微生物群。B細胞通過輔助性T細胞分化為漿細胞，產生與抗原結合并激活免疫系統的抗體［27］。自然殺傷細胞（NK細胞）可通過直接裂解或靶向間接影響自身免疫細胞，RA后期NK細胞的減少也可能影響Th17細胞和B細胞等其他自身免疫性細胞的存在［30］。其他類型的細胞直接或間接參與自身免疫的應激反應，如肥大細胞也在宿主-微生物交互中發揮重要作用。人體腸道菌群與自身免疫系統相輔相成，共同影響著機體內環境的穩定，腸道菌群通過微生物代謝產物的累積調控著疾病和健康。

3 通過調節腸道菌群治療RA的臨床應用

免疫功能紊亂與RA發病相關，但具體發病機制尚未完全明確。腸道菌群穩態失衡刺激黏膜免疫紊亂，破壞自身免疫耐受導致體內Th17/Tregs等細胞出現免疫反應從而釋放炎癥細胞因子，促進RA的發生。王志文［31］證實，早期RA患者通常合并腸道菌群失調，其結構和數量的改變可能誘導RA的發生，通過調節腸道菌群的穩態失衡，能夠有效緩解RA的臨床癥狀。

3.1 益生菌調節腸道菌群治療RA 研究表明，腸道菌群生物多樣性降低，乳桿菌數量、結構改變都能影響RA的發病［32］。嚴明［33］證實，口服益生菌有助于改善腸道菌群的失調，進而緩解RA的癥狀。在人體腸道內有著龐大的、不同種類的微生物群，影響著宿主健康。在眾多的益生菌中，乳酸菌和雙歧桿菌在不同的病理生理條件下被廣泛研究，一些研究表明乳酸桿菌等相關菌在RA的臨床應用中發揮著抗炎作用。VADELL等［34］發現，RA患者的腸道菌群活性低，服用含有干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌或雙歧桿菌的藥物或者飲食可增加細胞因子IL-10的分泌，增強Tregs相關免疫應答，同時抑制Th1和Th17免疫應答，能夠有效改善RA的臨床癥狀和延緩病情漸進性發展。趙燕［35］發現，益生菌制劑能顯著抑制RA對關節滑膜的進一步損傷，抑制對關節軟骨的侵蝕。由于益生菌種類多且在胃腸道不同部位發揮作用，CANNARELLA等［36］發現，混合益生菌可以使益生菌菌株的多樣性更大，在腸道內的表現范圍更大。益生菌混合物能夠降低白細胞計數，降低TNF-α、IL-6、亞硝化應激水平，并增加抗氧化防御。腸道內的細菌及其產物，如脂多糖會促進肥大細胞分泌多種細胞因子，TNF-α、IL-2等炎性介質通過體循環被運送至感染部位，發揮抗感染及免疫保護的作用［37］。臨床上對于RA的治療以緩解關節疼痛、晨僵癥狀為主，通過非甾體抗炎藥和激素控制病情。隨著對本病認識的不斷深入，免疫抑制劑和生物制劑成為常用的抗風濕藥，調節腸道菌群治療RA是近年來的研究熱點。

3.2 中醫藥調節腸道菌群治療RA 近年來，中醫藥調節腸道菌群的研究成果頗豐。中醫藥在維持腸道菌群穩態平衡、降低炎性因子水平、調節Th17/Treg平衡等方面有著突出的作用［38］。中藥的大量生物活性成分能夠有效調節腸道菌群的活躍度和豐富度，調整腸道菌群失衡狀態。武子英等［39］研究顯示，清熱活血方能改善腸道菌群穩態失衡，調節機體Th17/Treg免疫，減少炎性浸潤，減輕血管翳的生成，從而緩解RA滑膜癥狀。李寧［40］證實，菊糖可以通過調節腸道菌群降低CIA模型小鼠IL-17水平，緩解關節腫脹并減少關節炎性細胞浸潤和軟骨侵蝕。劉君等［41］研究表明，訶子水提物能降低CIA模型大鼠血清CD4、CD25的表達，減少有害菌群數量，減輕腸道黏膜損害程度，調節腸道菌群穩態失衡，緩解RA癥狀。總之，中醫藥可以通過調節腸道菌群治療RA，在臨床上可以拓寬對RA的診治思路和用藥途徑。

4 小 結

RA的病理機制復雜，包括成纖維樣滑膜細胞增生、間質大量炎性細胞浸潤、微血管的新生、血管翳的形成，以及軟骨的侵蝕和骨組織的破壞等，但具體的發病機制仍在研究中。近年來，研究者從腸道菌群失調的角度探究RA發病機制，證實腸道菌群與RA的發病有著密切的聯系，腸道菌群的變化對機體內部免疫環境以及全身免疫反應有著重要影響。目前，有關腸道菌群對RA免疫調節機制的研究還不夠深入。隨著研究的逐步深入，通過基因組學、代謝組學等多角度的研究會進一步揭示腸道菌群和RA發病機制的聯系，為RA的基礎研究與臨床治療提供新方向。

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收稿日期：2022-11-18；修回日期：2022-12-25