中藥直腸給藥制劑的研究進展

趙 洋，許貴軍，蘇發麗，張 歡，呂邵娃*

（1.黑龍江中醫藥大學教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫藥大學第二附屬醫院，黑龍江 哈爾濱 150001）

直腸給藥是中醫的傳統外治方法［1］，是通過肛門將適當的藥物送入腸道以發揮療效，歷史悠久，早在《傷寒雜病論》 中便有土瓜根方、蜜煎方、大豬膽汁方等直腸給藥治療便秘的詳細描述。直到20 世紀40 年代，直腸給藥僅用來治療局部疾病［2］，通過社會醫學的進步，新劑型的發展，該給藥方式逐漸用來治療全身性疾病和各種疑難雜癥［3］。近幾年，中醫理論對中藥直腸給藥進行總結，朱金鳳等［4］探討影響直腸給藥的因素，并根據中醫直達病所、通腑祛邪、表里同治、上病下治的治療理念用于臨床應用研究，體現中醫的整體觀念和辨證論治。白思遠等［5］根據“肺主氣，司呼吸，與大腸相表里” 的理念研究小兒直腸吸收利用機制并總結臨床常用治療方法。本文對中藥直腸給藥制劑常用劑型進行整理，并檢索國家藥品監督管理局（NMPA）國產藥品數據庫、藥智數據庫從建庫至2021 年9月批準上市的直腸給藥制劑，以及CNKI 近二十年收載的相關文獻，從上市品種的劑型、臨床應用、藥理作用進行梳理總結，對中藥直腸給藥制劑的研究進行綜述，以期為其進一步研究提供參考。

1 常用劑型

1.1 栓劑 栓劑又稱“塞藥” “坐藥”，在《金匾要略》《千金方》 《證治準繩方》 等巨著中均有詳細記載［6］，是直腸給藥最為廣泛的劑型。栓劑在直腸內適宜溫度下融化成熔融狀態或溶解在分泌液中，最后藥物經直腸黏膜吸收入血進入體循環［7］，對于治療痔瘡、肛腸疾病術后疼痛等有明顯療效［8］。近年來，已研制出多種新型栓劑來彌補傳統栓劑易氧化、易潮解、生物利用度低等缺點。

1.1.1 雙層栓 雙層栓由2 層組成，其原因為①2 種不同性質的藥物分散于不同基質中，從而發揮2 種藥物的作用且避免配伍禁忌；②上下層由空白基質和含藥基質組成，空白基質可防止藥物向上擴散，減少藥物不良反應，提高生物利用度；③上下層分別由同一種藥物分散于不同基質中組成，可具有速釋和緩釋的作用。如雷公藤雙層栓［9］、兒黃緩釋雙層栓［10］。

1.1.2 中空栓 中空栓外層為基質，中心則為液態或固態的藥物［11］。當中空栓進入直腸后，外殼基質破裂，藥物一次性釋放于體內，可避免空氣的潮解和氧化，改善普通栓劑的穩定性，具有生物利用度高、起效快的特點［12］。如紅藤中空栓［13］、枳樸中空栓［14］、痔舒寧中空栓［15］、穿琥寧中空栓［16］等。

1.1.3 泡騰栓 泡騰栓由于加入了發泡劑，又稱產氣栓，發泡劑產生的泡騰作用使進入體內的藥物加速釋放，從而迅速分布滲透到陰道、直腸黏膜皺襞［17］，主要用于陰道給藥。直腸給藥主要用于治療潰瘍性結腸炎［18］、內痔、外痔、混合痔等。

1.1.4 緩控釋栓 緩控釋制劑是一種長效制劑，用藥后在體內持續發揮作用從而延長藥效［19］，包括微囊栓、凝膠栓、滲透泵栓。微囊栓首先將藥物制成微囊，再與基質混合制成栓劑，具有微囊和栓劑的雙重優勢，可以通過調整藥物與微囊的比例從而減少血藥濃度過高引起的毒副作用，提高藥物穩定性［20］。凝膠栓具有緩釋作用，在體內吸水膨脹，柔軟且富有彈性，多用于陰道給藥，如蛇床子素水凝膠栓［21］。滲透泵栓由4 個部分組成，分別為控釋膜、滲透促進層、隔離層、藥物貯庫層［22］，進入體內后，水透過控釋膜到達滲透促進層，從而對隔離層產生壓力，藥物分子則從微孔中滲透出來發揮作用，可維持較長時間的藥效。

1.2 灌腸劑 灌腸劑是指將中草藥或中成藥制成液體通過肛門灌入直腸的制劑，符合中醫辨證要求，可根據病情變化，隨癥加減［23］。早期多使用灌腸劑來治療便秘［24-25］，后期由于其使用體積過大、操作不便等缺點，就研制出微型灌腸劑使用，其體積小、吸收迅速、使用方便且無創傷性和排便感，尤其適合小兒用藥。王叢禮等［26］將100 例哮喘兒童分為對照組和治療組，對照組患者采用吸入劑常規治療，治療組患者在此基礎上聯用寧嗽二號微型灌腸劑，結果顯示，治療組患者總有效率為96%，明顯高于對照組。

1.3 軟膏劑 中藥軟膏劑早在《山海經》 便有記載［27］，以“油膏” “藥膏” 命名，具有柔軟、潤滑、使用方便等優點［28］。黃曉明等［29］采用中藥軟膏治療直腸脫垂術后并發癥，結果顯示，采用中藥軟膏納肛治療后可有效緩解患者肛門下墜、水腫等并發癥。曹軍鋒等［30］治療肛腸術后并發癥，對照組患者術后常規填塞凡士林紗條，治療組患者在此基礎上擠入龍珠軟膏，結果顯示，治療組患者總有效率為95.56%，對照組為72.22%，用藥第3、7 天，治療組患者疼痛、便秘等癥狀均較對照組減輕。

1.4 凝膠劑 凝膠劑作為一種新劑型，可直接作用于病變腸黏膜，從而提高局部藥物濃度。近年來，溫敏型凝膠劑是研究熱點，其具有較好的穩定性、吸水性、溶脹性、生物相容性［31］，受到環境溫度改變時體積發生變化，可防止藥物外滲，發揮緩釋作用［32］。朱鐵梁等［33］研究發現，黃芩苷原料藥和黃芩苷溫敏凝膠120 min 體外釋藥速率分別為52.61%、78.06%，由此可知，黃芩苷溫敏凝膠可提高釋藥速率。薛棱芬等［34］通過實驗驗證直腸溫敏凝膠能在體內滯留6 h 以上并可持續釋放藥物治療潰瘍性結腸炎。

1.5 注射劑 中藥直腸注射療法在治療直腸黏膜脫垂、直腸前突有很好的的療效，其原理是通過注射液將分離的直腸黏膜與肌層黏連固定［35］，從而發揮作用。陳智強［36］在治療組患者肛門脫出的直腸黏膜下層與肌肉之間進行中藥點狀注射，后用紗布包固定，對照組患者采用常規手術治療，結果顯示，治療組患者的復發率明顯低于對照組。魏巍［37］使用消痔靈注射液固脫療法，分別在患者直腸前壁、截石位1～2 點及10～11 點進行注射并充分按摩，結果顯示，總有效率為96.67%，患者的直腸前突深度、排便困難情況得到改善。

1.6 泡沫氣霧劑 泡沫氣霧劑又名氣霧乳劑，是在藥物溶液和拋射劑混合物在乳化劑的共同條件下所形成的乳油型氣霧劑，具有泡沫分散均勻、范圍廣、附著性強且穩定性好，便于黏膜吸收等優點。杜書君［38］設計靶向泡沫氣霧劑通過直腸給藥來治療結腸炎，結果顯示，該劑型直腸給藥后藥物在結腸的聚集程度明顯高于灌胃給藥，且療效顯著。

1.7 直腸膠囊劑 由于某些藥物具肝腎毒性，故藥量要求嚴格，而栓劑不易分劑量，采用直腸膠囊劑即可靈活控制藥量，又可節省栓劑成本。許崇偉等［39］將前列腺痛患者隨機分為A、B、C 組，分別采用口服酚芐明、口服酚芐明聯合熱水坐浴后直腸給云南白藥膠囊、單用云南白藥膠囊方法進行治療，結果顯示，A、B、C 組患者總有效率分別為70.5%、88.7%、72.7%，云南白藥直腸給藥較口服酚芐明療效更好。徐建升等［40］采用口服疏肝通淋湯配合消癃通閉膠囊直腸給藥來治療67 例慢性前列腺疼痛患者，總有效率為97.01%，療效顯著。

2 用于中藥直腸給藥的上市制劑

2.1 品種數量 以“中成藥” “栓劑” “直腸給藥” “灌腸劑” 等為關鍵詞檢索NMPA 國產藥品數據庫、藥智網中藥方劑數據庫、藥品說明書數據庫、CNKI，并使用Excel軟件對符合標準的藥品進行篩選。截至2021 年9 月底，NMPA 國產藥品數據庫中總計有150 043 種中藥批準文號，中藥直腸給藥制劑共有52 種，85 種批準文號，占國產藥品中藥批準文號總數的0.06%。其中多家企業生產的品種有8 種，獨家企業生產品種共44 種，見表1。其中占有市場率較大的栓劑為“痔瘡栓” “雙黃連栓” “盆炎清栓”。

表1 NMPA 批準上市的直腸給藥制劑

2.2 臨床應用 對所列的52 種品種的主治病癥進行歸類，直腸給藥上市制劑多用于肛腸疾病，共34 種，占總數的65.38%，大多用于治療痔瘡以及肛門濕疹等病癥。用于治療男科疾病的品種共5 種，占9.62%，主要治療前列腺方面的疾病。婦科、兒科、泌尿系統疾病品種均為3 種，占5.77%。剩余則為治療神經系統、呼吸系統、驅蟲、發熱的藥物，共占7.7%，見表1、圖1。

圖1 直腸給藥中成藥的臨床應用情況

2.3 劑型種類 目前，NMPA 批準上市的直腸給藥制劑的種類中現代創新劑型較少，主要為傳統的栓劑、軟膏劑。其中栓劑占比最大，占總數的57.7%，軟膏劑則占總數的26.9%，由于傳統的灌腸劑用藥時麻煩不便，則上市品種較少，只有4 種，占總數的7.7%，見圖2。

圖2 直腸給藥中成藥的劑型分布情況

2.4 用藥說明 上市的中藥直腸給藥制劑中均有明確的用法用量及規格說明，在52 種中成藥中共有24 種標有明確的不良反應說明，14 種未體現用藥禁忌說明，在用藥注意事項說明中除復方大青葉栓、導便栓、普濟痔瘡栓、小兒清熱化痰栓、京萬紅痔瘡膏、結腸寧這6 種藥品之外其他均有詳細的介紹。關于特殊用藥人群的研究中，共有14 種藥品明確標明孕婦或哺乳期婦女禁用或慎用，11 種藥品體現兒童及老年人用藥說明。關于藥理毒理學方面，只有14種藥品展示其相關實驗研究。

2.5 藥材使用頻率統計 在52 種直腸給藥中成藥中，共使用中藥飲片134 種，多為清熱燥濕、解毒止痛、疏散風熱、瀉下攻擊、收濕斂瘡藥。其中23 種處方中均有冰片，占總數的43.40%，其次是大黃24.53%，五倍子17.19%，金銀花16.98%，麝香、地榆、黃柏、丹參、牛黃、連翹、熊膽粉、苦參應用頻率均在10%以上。冰片具有清熱止痛、消腫生肌的功效，又是一種有效的透皮促進劑，且具有抗菌作用，能有效緩解局部血管反應、水腫癥狀和局部發炎等，在慢性痔瘡、肛裂、肛瘺的術后創面愈合等方面也有較好的臨床效果，冰片對于治療肛腸科疾病有很好的應用前景［41］，見表2。

表2 直腸給藥中成藥用藥頻率

3 中藥直腸給藥的藥理作用

現代醫學認為直腸給藥分為局部治療作用和全身治療作用。局部治療是指藥物經肛門給藥后在病灶處維持較高的濃度，從而發揮療效。全身治療是指給藥后，藥物被直腸壁豐厚的毛細血管、淋巴管消化吸收后流入循環系統。研究表明，直腸給藥可通過3 條途徑作用至全身［42-43］，分別為①藥物被直腸黏膜吸收后通過直腸上靜脈，經門靜脈進入肝臟代謝再進行體循環；②通過直腸中、下及肛管靜脈，繞過肝臟進入體循環，該途徑占50%～70%；③直接通過淋巴系統吸收。由于直腸給藥不經胃和小腸，故減少因胃酸、酶等因素對藥物造成的損壞，并能緩解藥物本身對患者胃壁的刺激性，即能增強療效，又能提高患者對治療的接受度。近年來，很多研究還圍繞直腸內給藥制劑中的藥動學、代謝組學等方面展開探索，獲得一定程度的應用進展。

厲將斌等［44］分別采用灌胃給藥、直腸給藥這2 種途徑給予家兔前列腺栓，并觀察小檗堿的血藥濃度，結果顯示，直腸給藥的家兔有效物質吸收快、達峰時間短，與灌胃給藥相差5～6 倍，且血藥濃度和靶器官藥物濃度與灌胃給藥相比最高相差十余倍，提示不同給藥方式對藥物生物利用度的影響不同，直腸給藥可避免肝臟的首過效應，直接進入血液循環，從而提高藥效，為該藥物的最佳給藥途徑提供藥動學依據。黃紹平等［45］研究發現，分別在兒童患者肛門內5、10 cm 處直腸灌注安定藥液，結果顯示，在肛門5 cm處給藥的兒童患者血藥濃度在7 min 時達（6.3±0.5）ng／L，平均達峰時間為（0.32±0.09）h；而在肛門10 cm處給藥的兒童患者血藥濃度在30 min 時才達（5.8±1.9）ng／L，平均達峰時間為（1.13±0.11）h，提示藥物的生物利用度與直腸用藥部位有密切的聯系，這與直腸的生理解剖結構相關，肛門5 cm 處肛管黏膜較厚且血管豐富，主要經直腸下靜脈繞過肝臟，直接進入體循環，快速分布，而肛門10 cm處藥物經門靜脈進入肝臟，經代謝后才分布全身。通過藥動學研究可以闡明和完善其作用機制，并通過人體血藥濃度的檢測來制定科學的給藥方案，為后期大規模臨床試驗提供依據。

由于中藥復方組分復雜，藥效物質不夠明確，分子機制尚不清楚，故近年來從藥物代謝組學的新視角出發進一步探究經直腸給藥治療疾病的深層微觀機制。芍藥甘草湯作為著名傳統方劑，對炎癥后腸易激綜合征大鼠腹瀉腹痛癥狀具有改善作用，武蓓等［46］通過采用芍藥甘草湯灌腸法對炎癥后腸易激綜合征大鼠進行干預，結果顯示，芍藥甘草湯可以改善炎癥后腸易激綜合征大鼠14 種差異代謝物的變化，其機制可能與嘧啶代謝、嘌呤代謝、三羧酸循環代謝等通路有關。趙亮娟等［47］研究發現，采用中藥方劑灌腸法治療腦卒中相關性肺炎，大鼠血清中共22 種細胞內源性生物標志物濃度發生變化，大多與體內花生四烯酸代謝、脂質代謝紊亂以及能量代謝紊亂有關，表明中藥灌腸能緩解大鼠腦、肺組織炎癥反應，促使其神經功能恢復正常。通過藥物代謝組學研究可確定中藥復方真正入血發揮作用的成分，并且為中藥直腸給藥治療疾病的潛在分子機制研究和相關生物標志物探索提供新的思路。

4 結語與展望

直腸給藥是一條重要且有效的給藥途徑，具有操作簡單、提高藥效、適用范圍廣泛等優勢，應用前景十分樂觀。但直腸給藥的不穩定性、局部刺激性、不適感、藥物滲透等缺點，使其應用受到限制。中藥直腸給藥制劑的研究和應用過程仍存在一些問題亟待關注與解決。

4.1 新制劑技術須加快推廣 我國上市直腸給藥劑型方面仍以傳統的栓劑、灌腸劑、軟膏劑等為主，應更加注重新制劑技術的發展。可采用納米［48-49］、微囊化［50］、3D 打印［51］、自微乳給藥系統［52］、脂質體［53］等新型緩控釋技術，以及高分子材料將藥物制成緩控釋制劑、靶向制劑等，從而克服藥物生物利用度低，降低初始突發效應，延長藥物作用時間，對直腸給藥新劑型的研究有推動作用，但大多數研究仍停留在實驗階段，距離上市仍有距離，故應加快科研成果轉化力度。

4.2 相關藥物基礎性研究亟待加強 目前，由于傳統觀念的影響，我國直腸給藥制劑的開發還具有一定的上升空間，NMPA 批準上市的直腸給藥制劑在品種、劑型、疾病等方面還無法滿足臨床要求。某些藥物信息不完善，缺乏藥物不良反應、禁忌說明、注意事項等必要的用藥信息，且缺少藥理毒理學、特殊人群用藥說明，無法完全確定該藥物本身的安全性，給患者用藥帶來不便。故應逐步加強相關藥物的基礎性研究，完善用藥信息，要求既能保證藥品質量，又能確保藥效及臨床用藥安全，這對直腸給藥制劑的發展有著至關重要的意義。

4.3 生物藥劑學研究任務艱巨 直腸給藥制劑多為復方，藥品成分間的相互作用、用量、提取制備方式等因素對直腸給藥效果的影響尚缺乏深入的臨床藥劑學研究。當前，大多直腸給藥制劑研究的深度停留在簡單的有效性考察，很多有效藥物的作用靶點、作用機制、體內代謝規律不明，故臨床應重點加強對中藥復方及其有效活性物質等靶點、生物藥劑學、藥動學的研究，以便為局部病變及全身組織病變等綜合防治研究提出更安全更可靠的有效治療方法。