中藥對華法林藥動學及抗凝作用影響的研究進展

張天嬌，陳 潮，陳倩倩，鄭培永，李 雪，楊 銘

（上海中醫藥大學附屬龍華醫院，上海 200032）

華法林是一種雙香豆素類抗凝劑，在治療慢性心房顫動、血栓栓塞性靜脈炎的過程中，以及人工置換心臟瓣膜等手術后，常被用以預防血栓的形成及發展［1］。該藥口服有效且作用持久，多用于長期抗凝，但缺點是治療窗窄，易與其他藥物發生相互作用，且療效存在明顯的個體差異，患者在服藥期間需監測國際標準化比值（INR），根據其適應癥使INR 維持在2.0～3.5 之間。雖然近年來新型口服抗凝劑的使用有所增加，但華法林作為一種傳統經濟的抗凝藥物仍占據非常重要的地位［2］。

臨床治療中華法林常與其他藥物聯用來增強療效或者減少副反應的發生，國內一項研究表明，在1 913 例門診患者華法林處方中，華法林與其他藥物聯用的比例占62.94%［3］。多項報道證明，藥物與華法林的聯用不當會引起抗凝不足或出血，嚴重者可危及生命，所以與華法林相關的藥物-藥物相互作用（DDI）一直是該領域的研究重點。本文通過檢索多個文獻數據庫，從中藥活性成分、單味藥或中藥提取物、中藥復方歸納總結常用中藥對華法林藥動學及抗凝作用的影響和可能的作用機制，以期指導臨床合理用藥。

1 藥物影響華法林抗凝作用的機制

華法林有S和R兩種構型，S-華法林的藥理活性是R-華法林的3～5 倍，并能更快地從體內清除。臨床上使用的華法林是由2 種異構體等比例構成的外消旋混合物。華法林可以抑制維生素K 環氧化還原酶的活性，進而抑制維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成［4-5］。所以，含大量維生素K、促進腸道菌群生成維生素K 或促進凝血因子合成的藥物可以降低華法林的藥理作用。另外，促進血小板聚集的藥物也會減弱華法林的作用效果。

華法林主要由細胞色素P450（CYP450）酶系家族中CYP3A4、CYP2C9 代謝。CYP450 酶是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質，主要存在于肝微粒體中，它的活性受包括遺傳、年齡、健康狀態、藥物本身等多種因素的影響［6］。其中CYP3A4 占比約50%，是CYP450 家族中最重要的酶，參與大概38 個類別、150 種藥物的代謝，而CYP2C9 約占CYP450 的20%，參與臨床上約10%藥物的代謝［7-8］。若臨床用藥對CYP450 酶產生誘導或抑制作用，將影響華法林的藥動學特征。除此之外，藥物對華法林的吸收和其與血漿蛋白的結合的影響也是發生DDI 的重要原因。

2 中藥對華法林藥動學及抗凝作用的影響

2.1 中藥活性成分

2.1.1 增強華法林抗凝效果 Δ-9-四氫大麻酚［9］、大麻二醇［10-11］、咖啡因［12］、穿心蓮內酯［13］可以增強華法林抗凝的藥理作用，其主要機制是抑制CYP450 酶來減緩華法林的代謝。白藜蘆醇和反式白藜蘆醇可增強華法林的藥理活性，除了可以抑制CYP2C9、CYP3A4 活性外［14］，白藜蘆醇還能夠抑制華法林的外排［15］。但Chiba 等［16］研究表明，0.05%反式白藜蘆醇雖然可以提高部分肝藥酶的活性，但對華法林的抗凝效果并沒有影響，0.5%反式白藜蘆醇雖不影響CYP 活性，但能夠增強華法林的抗凝血活性，其具體原因還需要進一步研究。另外，甘草次酸可以通過抑制CYP3A4 活性從而增強華法林的抗凝作用［17］。Poór 等［18］研究發現，槲皮素及其代謝產物能夠取代人血清蛋白中的華法林，使血液中游離華法林水平升高，從而增強抗凝效果。

2.1.2 減弱華法林抗凝效果 人參皂苷為人參、西洋參等中藥的主要活性成分，可降低華法林的藥理活性，其主要機制是選擇性升高CYP450（主要是CYP2C9、CYP3A4）mRNA 表達，提高凝血因子水平和血小板粘附能力，且作用效果呈劑量和時間依賴性［19-21］。胡椒堿能夠在降低華法林生物利用度的同時，降低華法林的血漿蛋白結合率，使游離華法林水平升高，并增加內皮細胞對華法林的攝取，進而提高華法林的清除率，使華法林抗凝效果減弱［22-23］。

表1 總結了各種中藥活性成分對華法林藥動學及抗凝作用的影響。

表1 中藥活性成分對華法林藥動學及抗凝作用的影響

2.2 中藥提取物或單味中藥

2.2.1 增強華法林抗凝效果

2.2.1.1 對代謝的影響 研究表明，安息香、甘草、蜂花粉、枸杞、水飛薊、大麻、石榴皮提取物、番石榴葉提取物均可抑制CYP450 酶活性從而增強華法林的藥理作用。實驗顯示，安息香可以延長華法林的半衰期，其主要活性成分齊墩果酸、白樺酸等五環三萜類化合物對CYP3A 酶系具有抑制作用，另外，安息香對其他CYP 酶活性也有抑制作用［24］。甘草中的異黃烷類化合物能夠抑制CYP3A4 活性［25］。蜂花粉［26］、枸杞［27-29］、水飛薊［30-31］、大麻［32］主要通過影響CYP2C9 酶途徑來抑制華法林的代謝。石榴皮提取物對華法林藥動學無顯著影響，但其成分鞣花酸可增加華法林Cmax；而番石榴葉提取物與華法林合用可使AUC、Cmax等藥動學參數升高［33］。

2.2.1.2 對血小板聚集的影響 穿心蓮、銀杏、靈芝、紅花、生姜均可抑制血小板聚集。研究表明，穿心蓮的有效成分穿心蓮內酯還可以降低CYP450 mRNA 表達［34-36］。銀杏通過抑制血小板活化因子（PAF）水平來抑制血小板聚集，從而與華法林產生協同作用以增強其抗凝效果［37］。Gaudineau 等［38］研究發現，銀杏葉提取物體外可抑制CYP450 酶活性。一項關于白鶴靈芝提取物對家兔凝血系統影響的實驗表明，該提取物可以延長家兔血漿凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間，并降低血漿纖維蛋白原（Fib）水平［39］。紅花中有效成分紅花黃色素可以抑制血小板活化因子誘發的血小板粘附，從而達到抗血栓的作用以增強華法林的抗凝效果［40］。生姜中的姜辣素可抑制血小板聚集，但作用較弱［41］，另一項臨床研究表明，在推薦劑量范圍內服用生姜不會對華法林作用產生影響［37］。

2.2.1.3 對其他因素的影響 Shao 等［42］通過模擬分子對接的方法結合熒光分析研究丹參對華法林與人血清蛋白結合的影響，結果表明，丹參可降低華法林與血漿蛋白Ⅰ位點的結合常數，從而提高人體內的游離藥物濃度，增強華法林的藥理作用。張瑜等［43］的藥動學及藥效學研究結果顯示，紅參可以促進華法林的吸收以提高其生物利用度，并降低藥物在大鼠體內的清除率，從而增強華法林的作用效果。研究表明，當歸中的香豆素衍生物具有抗血栓、抗心律失常等作用，可與華法林產生協同作用從而增強其效果［44］?；颊咄瑫r服用艾草和華法林導致消化道出血，其原因是艾草中含有的香豆素類化合物與華法林產生協同作用［45］。

2.2.2 減弱華法林抗凝效果 實驗證實，葛根可以減弱華法林的作用效果，其機制是誘導CYP450 酶和維生素K 環氧化還原酶活性，同時抑制血栓調節蛋白表達［46］。煙草［47］和綠茶［48］中含有大量維生素K，可對華法林產生拮抗作用，以降低華法林的作用效果。另外，茶葉中含有的咖啡因對細胞色素酶也有一定影響。研究證實，西洋參可以延長血漿凝血酶時間、活化部分凝血活酶時間［49-50］，人參可以誘導大鼠肝藥酶活性并使其凝血因子水平回升［50］，它們的主要有效成分是人參皂苷，通過誘導CYP450 酶活性，降低華法林抗凝作用。

表2 總結了各種中藥提取物或單味中藥對華法林藥動學及抗凝作用的影響。

表2 中藥提取物或單味中藥對華法林藥動學及抗凝作用的影響

2.3 中藥制劑 舒經化濕湯、香丹注射液、紅花注射液、神雄葡萄糖注射液、疏血通注射液、丹紅注射液、穿心蓮片均可抑制CYP450 酶介導的華法林代謝以增強其抗凝作用。舒經化濕湯［51］和香丹注射液［52］主要影響S-華法林的代謝，這可能與其對CYP2C9 活性的抑制作用有關。紅花注射液［53］對CYP 酶的抑制作用可能歸因于其所含的黃酮類化合物羥基紅花黃色素A 等［54］。Sun 等［55］研究表明，神雄葡萄糖注射液主要通過抑制CYP2C11 的活性增強華法林的藥理作用。疏血通注射液［56］和丹紅注射液［57］能夠使大鼠INR 升高，故這2 種注射液與華法林的相互作用除了對華法林代謝的抑制外還有協同作用。穿心蓮片［58］中活性成分穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯等可以降低CYP3A4、CYP2C9 表達，從而抑制華法林的代謝，增強抗凝效果。四磨湯［59］和舒腦欣滴丸［60］能夠有效抑制血小板聚集，與華法林產生協同作用，同時四磨湯還與凝血酶產生拮抗作用，進一步影響華法林的作用效果。心臟瓣膜手術患者同時服用華法林和生脈飲會導致顱內血腫，其原因可能是生脈飲中所含的紅參等中藥的活性成分可增強華法林的療效［61］。Shi 等［62］研究顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可以誘導華法林的代謝，使其抗凝效果減弱。

表3 總結了中藥制劑對華法林藥動學及抗凝作用的影響。

表3 中藥制劑對華法林藥動學及抗凝作用的影響

3 結語

自華法林的安全性被證實后，其已成為目前使用最廣泛的抗凝劑［63］，但華法林也一直因容易與其他藥物或食物發生相互作用而備受關注。關于中藥影響華法林治療效果已有大量報道，但相關機制研究并不全面。中藥成分復雜多樣，含有的香豆素、醌類、黃酮、萜類、木脂素、維生素K 等活性成分對華法林有著顯著影響，并且可作用于血液中多種止血靶點包括PAF、環氧化酶、纖溶過程等［64］。P 糖蛋白、腸道菌群（影響維生素K 的生成）受體親和力等因素的影響尚需要進一步的研究與確認。

華法林多用于慢性病的治療，服用周期較長，在臨床應用過程中應充分考慮其他藥物或膳食補充劑對其抗凝效果的影響，密切監測INR 值，以防止抗凝不足或出血等情況的發生。