血清COMP、ADAMTS-7對骨關節炎患者心血管疾病患病風險的預測價值

呂 莉，侯新鳳，李 楠，王慧杰

漯河市中心醫院（漯河市醫專第一附屬醫院）心內二科（河南漯河 462005）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是在不良環境、外傷、勞損、軟骨組織退行性改變等因素共同作用下引發的一組以關節局部組織炎癥反應為基礎病理特征的臨床常見關節病。近年來，隨著臨床醫學對OA病理生理機制及患者遠期預后研究的不斷深入，國內外大量臨床隨訪報道及實踐研究數據顯示，OA患者在病情不斷進展的過程中，炎癥信號通路激活、氧化應激因子釋放、功能障礙致脂質代謝紊亂及免疫功能失調等均是誘發患者并發心血管疾?。╟erebrovascular disease，CVD）的重要病理因素[1]，且導致OA患者預后不良的往往并不是疾病本身，而是心血管疾病。因此，加強OA患者心血管疾病風險的預測，對促進臨床早期識別高危患病人群，并予以前饋性干預是改善OA患者預后的關鍵。軟骨寡聚基質蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）為細胞外基質蛋白，血小板反應蛋白解整合素金屬 肽 酶 7（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 7，ADAMTS-7）為金屬蛋白酶，已有文獻報道顯示，二者在心血管疾病的發生、發展機制中發揮了重要的作用[2]。本文主要探討血清COMP、ADAMTS-7對OA患者心血管疾病患病風險的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇漯河市中心醫院2020年1月—2022年6月間收治的OA患者120例設為OA組，另將同期入院體檢的120例健康者設為健康組。納入標準：①OA組患者符合骨關節炎診療指南（2018年版）中OA診斷標準（近一個月大多數時間有膝關節疼痛；有骨摩擦音；晨僵小于30分鐘 ；年齡大于38歲；有骨性膨大。如果滿足1～4條或1、2、5條，或者1、4、5條者可診斷為OA）；②病歷資料中提供的信息符合本研究需求。排除標準：①不能配合完成本研究所開展的檢測項目者；②合并血液系統疾病者。本研究患者均已知情同意，研究經漯河市中心醫院倫理委員會批準通過（B132560）。

1.2 研究方法

血清COMP檢測：清晨空腹狀態下抽取患者肘靜脈血采集血液標本 5 mL，離心 4 000 r/min，10 min后予以血液分離，取上層清液采用ELISA法檢測血清COMP。

血清ADAMTS-7檢測：清晨空腹狀態下抽取患者肘靜脈血采集血液標本5 mL，離心3 000 r/min，15 min后予以血液分離，取上層清液采用ELISA法檢測血清ADAMTS-7。

CVD診斷標準：參照心血管疾病診療常規診療指南，將OA組120例患者分為合并CVD組（32例）和未合并CVD組（88例）。同時，采用China-PAR模型將未合并CVD組患者分為高危組（患病風險≥10.0%）、中危組（患病風險5.0%～9.9%）、低危組（患病風險＜5.0%）。

CVD病理特征：①臨床分型。根據患者CVD診斷結果，將其分為冠心病組、心律失常組、心力衰竭組；②動脈粥樣硬化程度。根據SYNTAX評分法[3]（該評分系統共包括12個問題，內容包括優勢分型、病變數、累及節段和病變特征，對每一病變進行評分后的總分值即為SYNTAX積分），將其分為輕度組（SYNTAX≤22分）、中度組（SYNTAX23～32分）、重度組（SYNTAX≥33分）；③心功能。根據NYHA心功能分級[4]標準，將其分為I-II級組、III級組、IV級組；④臨床預后。根據Duke運動平板評分[5][Duke運動平板評分=運動時間（min）-5×ST段下降（mm）-（4×心絞痛指數）]結果，將其分為預后良好組（Duke評分≥5分）和預后不良組（Duke評分＜5分）。

1.3 統計分析

采用EpiData3.1和Excel進行數據錄入，用數據統計分析軟件SPSS 22.0進行統計分析。對所有收集的數據，計數資料采用卡方檢驗；符合正態分布的計量資料用均數和標準差（±s）進行統計描述，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

研究納入OA患者120例，男68例（56.67%）、女52例（43.33%），平均年齡（53.24±4.12）歲，合并CVD患者32例（26.67%）、未合并CVD患者88例（73.33%）。研究納入健康對照120例，男70例（58.33%）、女50例（41.67%），平均年齡（54.02±3.76）歲。OA組與健康組在性別構成（P=0.783）、年齡（P=0.835）方面的差異無統計學意義。

2.2 OA組和健康組血清COMP、ADAM TS-7比較

OA 組患者血清 COMP（14.35±2.13 vs. 7.13±1.02，P＜ 0.001）、ADAMTS-7（56.54±5.23 vs.30.13±3.15，P＜0.001）均顯著高于健康組，見圖1。

圖1 OA組和健康組患者血清COMP、ADAMTS-7值Figure 1. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values between OA and healthy group

2.3 合并CVD組和未合并CVD組血清COMP、ADAMTS-7比較

合并 CVD 組患者血清 COMP（18.45±2.33 vs.12.53±2.05，P=0.002）、ADAMTS-7（83.25±7.34 vs. 45.15±5.23，P＜0.001）均高于未合并CVD組，見圖2。在未合并CVD組患者中，CVD高危組血清COMP、ADAMTS-7值大于CVD中危組和低危組，見圖3。

圖2 合并CVD組和未合并CVD組OA患者血清COMP、ADAMTS-7值比較Figure 2. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values in OA patients with and without CVD

圖3 未合并CVD組OA患者不同CVD患病風險亞組患者血清COMP、ADAMTS-7值比較Figure 3. Comparison of serum COMP and ADAMTS-7 values in OA patients without CVD in different CVD risk subgroups

2.4 合并CVD組血清COMP、ADAMTS-7與CVD病理特征的關系

合并CVD組患者中，冠心病組、心律失常組、心力衰竭組血清COMP（P=0.421）、ADAMTS-7（P=0.722）水平存在統計學差異。重度動脈粥樣硬化患者血清COMP（P=0.007）、ADAMTS-7（P=0.009）高于輕中度患者。心功能分級上，Ⅲ-Ⅳ級組血清COMP（P=0.011）、ADAMTS-7（P=0.008）高于I-Ⅱ級組，預后不良組血清COMP、ADAMTS-7均高于預后良好組（P＜0.001）見表1。

表1 合并CVD組患者血清COMP、ADAMTS-7值與CVD病理特征的關系Table 1. Relationship between serum COMP and ADAMTS-7 values and pathological features of CVD in patients with CVD

3 討論

COMP是臨床上反映關節受累程度及滑膜炎癥反應程度的生物標志物，ADAMTS-7可介導炎癥反應、氧化應激反應等造成軟骨破壞，目前臨床已證實，COMP、ADAMTS-7可通過多種理化反應途徑參與OA的發生發展[6-7]。本研究中，OA組患者血清COMP、ADAMTS-7均高于健康組，提示COMP、ADAMTS-7的過表達可能在OA的發生中發揮了作用，與文獻報道一致[8]。近年來，隨著OA發病率的升高及患者近遠期預后追蹤報道的增多，有研究表明，OA患者并發CVD的風險較非OA人群高出23%，且在OA患者死亡病例中，因并發CVD致死者占32%[9]。2022年NICE指南指出，OA可顯著增加心血管事件，臨床上在予以OA常規治療的同時應重視患者心血管疾病的預測及早期診斷、干預[10]。本研究主要探討血清COMP、ADAMTS-7對OA患者CVD患病風險的預測價值，以期促進臨床通過對COMP、ADAMTS-7表達水平的監測及調控加強OA患者并發CVD的防治。

本研究結果顯示，合并CVD組OA患者血清COMP、ADAMTS-7值均高于未合并CVD組，且在合并CVD組患者中，動脈粥樣硬化重度組血清COMP、ADAMTS-7高于輕中度組；在心功能分級上，Ⅲ-Ⅳ級組血清COMP、ADAMTS-7高于I-Ⅱ級組。即OA患者血清COMP、ADAMTS-7與CVD的合并發生、病情進展及預后可能相關。COMP主要反映OA患者機體炎癥反應程度，而炎癥反應是造成脂質代謝紊亂、凝血功能障礙、血流動力學障礙、血管內皮功能損傷及動脈粥樣硬化等CVD發生發展病理過程的病理因子之一[11-12]。因此，COMP過表達提示OA患者機體炎癥反應加劇，CVD發生、發展風險升高。同時，COMP作為人體血管壁組成成分中的重要部分，相關研究表明，當人體基質水解酶被激活后，COMP可在其酶反應下發生降解，對血管平滑肌細胞的遷移、轉化產生誘導作用，進而促進血管內膜的增生以及中膜的鈣化，最終導致動脈粥樣硬化，并成為CVD發生發展的病理基礎[13-14]。ADAMTS-7作為ADAMTS家族的重要成員，能通過對基質微環境中具有血管保護作用及血管穩態維護作用的基質成分進行降解，進而促進動脈粥樣硬化的形成及加重，增加CVD患病風險[15]；同時，ADAMTS-7可通過其底物COMP的精細調控而加重心血管重塑和血管內皮損傷，進而誘發或加重以血管平滑肌細胞增生、基質沉積為主要病理特征的管壁增厚、管腔狹窄性CVD[16-17]。隨著OA患者血清COMP、ADAMTS-7值的升高，患者CVD的病情隨之進展。

而OA患者在CVD并發風險預測中，并發CVD高危組血清COMP、ADAMTS-7大于中、低危組。即，CVD并發風險程度與血清COMP、ADAMTS-7表達密切相關。同時，已有的研究報道顯示，COMP在OA患者發生CVD風險的預測中，靈敏度高達81.02%[18]。而ADAMTS-7與冠狀動脈粥樣硬化程度密切相關，其表達水平可作為評估CVD患病風險的重要依據。

綜上所述，通過對OA患者血清COMP、ADAMTS-7的檢測，可能可以為預測OA患者并發CVD的風險程度提供參考依據，同時也可作為并發CVD患者病情及預后判斷的重要參考指標。