帕米膦酸二鈉聯合復方苦參注射液對非小細胞肺癌患者外周血CEA、CA125、IL-2、IL-4和T淋巴細胞亞群的影響

毛 玲 陳 超

1.句容市人民醫院腫瘤內科，江蘇句容 212400；2.句容市人民醫院胸外科，江蘇句容 212400

《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2021版）》指出，在我國，原發性肺癌的發病率及病死率均位居第一[1]。非小細胞肺癌是最常見類型，占原發性肺癌的80%～85%，包括鱗癌、腺癌、大細胞癌，早期發病隱匿，臨床確診大多已至中晚期，出現骨轉移及疼痛[2]。帕米膦酸二鈉是代表性雙膦酸類藥物，可用于治療非小細胞肺癌等溶骨性癌轉移引起的骨痛，對骨質的吸收具有顯著抑制作用，部分患者單藥治療臨床獲益不顯著[3]。復方苦參注射液富含苦參和白土苓，為中藥制劑，具有抗腫瘤、散結止痛、緩解癌性疼痛、清熱解毒、抗炎及調節免疫等功效，臨床上廣泛使用[4-5]。臨床治療不再單一緩解癌性疼痛。本研究探討帕米膦酸二鈉和復方苦參注射液治療非小細胞肺癌，對臨床療效、生活質量、免疫功能、腫瘤指標及細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2022年3月句容市人民醫院（我院）收治的非小細胞肺癌患者50例。采用分別抽樣法分組：帕米膦酸二鈉干預的單藥組（n=25）和帕米膦酸二鈉聯合復方苦參注射液干預的聯合治療組（n=25）。單藥組女9例，男16例，年 齡55～69歲，平 均（60.10±8.79）歲。聯 合治療組女10例，男15例，年齡56～68歲，平均（60.25±8.64）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。患者均簽署知情同意書，本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

納入標準：明確診斷為原發性非小細胞肺癌，生存期＞3個月及卡氏評分[6]（karnofsky performance status，KPS）≥60分。排除標準：①伴嚴重心腦血管疾?。虎谒幬镞^敏；③嚴重出凝血障礙。

1.2 方法

靜脈配置：單藥組給予帕米膦酸二鈉（蘇州天馬醫藥集團天吉制藥公司，國藥準字 H20067706，規格：5 ml∶15 mg）60～90 mg，配5%葡萄糖500 ml，靜脈滴注。聯合治療組給予帕米膦酸二鈉（同單藥組）；復方苦參注射液（山西振東制藥公司，國藥準字 Z14021231，規格：10 ml）20 ml，配生理鹽水250 ml，靜脈滴注。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察兩組外周血癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen，CA125）、血清細胞因子白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）和T淋巴細胞亞群水平。療效判斷標準[7]：分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%；臨床獲益率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。生活質量包括體重、日進食量及KPS。比較兩組不良反應。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

聯合治療組的客觀緩解率及臨床獲益率均高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者生活質量比較

治療后兩組患者體重、日進食量及KPS升高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組體重、日進食量及KPS高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 兩組患者生活質量比較（±s）

表2 兩組患者生活質量比較（±s）

注 KPS：卡氏評分

組別 n 體重（kg） 日進食量（g） KPS（分）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 50.62±6.6553.65±7.054.3620.020620.38±60.28710.57±55.3912.1500.01170.38±5.4277.62±6.225.4630.030聯合治療組 25 50.36±6.4356.27±7.636.1280.031622.45±62.23770.25±52.4218.0240.00371.46±5.2183.57±5.037.520 0.000 t值 0.048 2.726 0.004 6.498 0.009 2.631 P值 0.650 0.005 0.517 0.000 0.560 0.005

2.3 兩組患者外周血腫瘤標志物CEA、CA125水平比較

治療后兩組患者外周血腫瘤標志物CEA、CA125水平降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組腫瘤標志物CEA、CA125水平低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者外周血腫瘤標志物CEA、CA125水平比較（±s）

表3 兩組患者外周血腫瘤標志物CEA、CA125水平比較（±s）

注 CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125

組別 n CEA（ng/ml） CA125（U/ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 23.42±3.46 6.21±2.82 8.304 0.020 72.42±4.55 40.17±3.15 10.326 0.000聯合治療組 25 24.15±4.21 1.26±0.32 10.270 0.004 70.12±5.62 28.12±1.22 11.758 0.000 t值 0.513 4.820 0.520 5.129 P值 0.630 0.005 0.610 0.012

2.4 兩組患者外周血細胞因子IL-2、IL-4水平比較

治療后兩組患者IL-2水平均升高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；治療后兩組IL-4均降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者外周血細胞因子IL-2、IL-4水平比較（ng/ml，±s）

表4 兩組患者外周血細胞因子IL-2、IL-4水平比較（ng/ml，±s）

注 IL-2：白介素-2；IL-4：白介素-4

組別 n IL-2 IL-4治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 37.15±5.45 50.15±7.26 6.812 0.000 21.34±11.03 8.28±0.84 6.745 0.000聯合治療組 25 38.56±6.12 55.56±8.12 11.268 0.000 19.55±7.55 3.07±0.67 10.344 0.000 t值 0.061 3.265 0.071 3.425 P值 0.601 0.002 0.610 0.005

2.5 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較

治療后兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；治療后兩組CD8+均降低，差異有統計學意義（P＜ 0.05），且聯合治療組低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表5 兩組患者T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

注 CD4+：分化決定族抗原4陽性；CD8+：分化決定族抗原8陽性

組別 n CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值單藥組 25 32.46±2.37 35.42±2.28 2.701 0.010 31.32±1.48 25.48±1.03 4.211 0.041 1.04±0.32 1.35±0.14 1.925 0.043聯合治療組 25 32.52±2.14 38.42±3.06 3.056 0.012 31.63±1.51 20.34±1.24 5.219 0.013 1.02±0.22 1.88±0.46 1.874 0.034 t值 0.075 2.322 0.061 3.277 0.051 2.770 P值 0.571 0.003 0.518 0.004 0.520 0.021

2.6 兩組患者不良反應比較

治療后聯合治療組不良反應總發生率低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表6。

表6 兩組患者不良反應比較

3 討論

本研究顯示帕米膦酸二鈉聯合復方苦參注射液治療非小細胞肺癌，客觀緩解率提高，不良反應發生率低，降低了血清腫瘤指標CEA和CA125水平，顯示其抗腫瘤活性升高；升高血清細胞因子IL-2水平及降低IL-4水平，降低炎性反應；CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，調節免疫活性，發揮了正協同作用。

腫瘤標志物是由腫瘤細胞和/或機體受到腫瘤侵犯后產生，能反映腫瘤的復發、疾病療效和預后。臨床上代表性的評估非小細胞肺癌進展的血清腫瘤標志物有CEA、CA125。CEA在肺腺癌和大細胞癌中升高最明顯且靈敏度高；CA125在肺鱗癌晚期患者升高顯著。既往研究證實[8-10]，血清腫瘤標志物檢測有助于非小細胞肺癌的臨床診斷、藥物療效監測、評估及患者后期隨訪，且創傷小，操作簡單。本研究結果顯示，與治療前相比，治療后兩組患者的外周血腫瘤標志物CEA、CA125水平均降低；治療后聯合治療組CEA、CA125水平明顯低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯合治療非小細胞肺癌，具有抗腫瘤活性，存在正協同作用。非小細胞肺癌進展、轉移，與機體免疫功能密不可分。腫瘤細胞增殖及分化可致免疫微環境紊亂，刺激機體出現免疫炎性反應，導致病情惡化。既往研究證實[11-13]，炎癥與腫瘤發生、發展相關。IL-2和IL-4是代表性的炎性因子，反映機體免疫功能改變的敏感指標，具有免疫調節活性，參與抗體反應及腫瘤監視。血清細胞因子檢測有助于了解患者機體免疫功能及炎性反應等情況。本研究結果顯示，治療后兩組患者IL-2水平均升高，且聯合治療組高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；治療后兩組IL-4均降低，且聯合治療組低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯合治療非小細胞肺癌，可調節炎性因子水平，通過提高血清細胞因子IL-2水平，降低IL-4水平，減輕炎性反應。非小細胞肺癌在放化療治療和/或疾病進展過程中，化療藥物的毒副作用，放療性炎癥等因素的作用下，免疫功能會重創。T淋巴細胞亞群[14-16]的檢測可以反映機體的免疫功能。本研究結果顯示，治療后單藥組和聯合治療組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且聯合治療組明顯高于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）；治療后兩組CD8+均降低，且聯合治療組明顯低于單藥組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），說明兩種藥物聯合治療非小細胞肺癌可以改善免疫功能。

綜上所述，本研究創新性的將中西藥并用，從抗腫瘤、免疫調節及減輕炎性反應方面突顯帕米膦酸二鈉正協同復方苦參注射液治療非小細胞肺癌的效果。但本研究仍有不足，需要大量樣本及延長觀察及隨訪時間，甚至進行深入的機制研究。