喹硫平或奧氮平聯(lián)合多奈哌齊治療血管性癡呆對認知障礙與肝腎功能的影響

李清金 金 璇 洪春永 陳培能 韓玉惠▲

1.廈門大學附屬東南醫(yī)院 （聯(lián)勤保障部隊第909醫(yī)院）神經內科，福建漳州 363000；2.福建醫(yī)科大學附屬漳州市醫(yī)院心血管內科，福建漳州 363000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是因急慢性腦血管病變、長期腦組織血流灌注不足、腦缺血、腦積水等因素誘發(fā)的不同程度的認知障礙，最后進展為癡呆，臨床表現為記憶、執(zhí)行能力、認知行為等多認知領域損害[1]，其中精神行為癥狀發(fā)生率較高，對患者生活質量造成嚴重影響，甚至對患者生命安全造成威脅，隨著老齡化加劇，其發(fā)病率呈現上升趨勢[2]。多奈哌齊能抑制腦內乙酰膽堿分解，改善VD，但對VD伴隨精神癥狀者效果不佳，臨床上常選擇奧氮平等非典型抗精神病藥治療VD伴精神癥狀[3]。目前關于非血管性病變所致癡呆的研究較多[4-5]，而有關VD伴精神癥狀的研究較少，且無比較成熟的治療手段[6]。因此，探索一種兼具安全性和有效性，且能夠有效改善患者認知障礙的療法具有重要意義。為此，本研究旨在探索多奈哌齊與奧氮平或喹硫平聯(lián)合治療VD的臨床療效及對患者認知障礙與肝腎功能的影響，具體研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年12月廈門大學附屬東南醫(yī)院（本院）神經內科收治的60例VD患者作為研究對象。按隨機數表法分為對照組和研究組，每組各30例。兩組性別、年齡、癡呆病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。納入標準：①符合2018年中國醫(yī)師協(xié)會神經內科分會認知障礙疾病專業(yè)組制定的《2018中國癡呆與認知障礙診治指南（一）》中關于VD的診斷標準[7]；②Hachinski缺血指數量表積分＞4分；③年齡＞60歲，病程≤12個月。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎疾病以及癲癇病、精神疾病患者；②非血管性疾病致意識障礙及智力損害者（如梅毒等）；③硬腦膜下腔出血或昏迷者及對研究藥物過敏者。本研究已經得到本院醫(yī)學倫理委員會的審查和批準（批件號：L2022001），所有受試者均自愿參加本研究并簽署研究知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均采用抗血小板聚集、改善循環(huán)、促智藥等常規(guī)對癥治療，同時進行智能康復鍛煉，內容包

括：注意力鍛煉、定向力鍛煉、記憶力鍛煉、空間知覺與視知覺鍛煉、邏輯推理能力鍛煉，每天訓練2 h，每周訓練5 d，連續(xù)鍛煉3個月。

研究組：采用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療。具體方法為：多奈哌齊片（植恩生物技術股份有限公司，國藥準字H20040751，規(guī)格：5 mg）口服，1片/次，1次/d；喹硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20160665，規(guī)格：0.1 g）口服，1片/次，1次/d，連續(xù)服用3個月。

對照組：采用多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療。具體方法為：多奈哌齊片用法用量與研究組一致；奧氮平（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20010799，規(guī)格：10 mg）口服，1片/次，1次/d，連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

①認知功能評價[8]。在治療前和治療后3個月，采用蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）量表評價患者的認知功能，包括注意力、執(zhí)行功能等11個項目，總分30分，評分越高說明患者認知功能越好。②日常生活活動能力評估（activities of daily living scale，ADL）量表[9]。采用ADL量表進行評價，包括14個條目，總分56分，評分越高說明患者日常生活活動能力越差[10]。③肝腎功能檢測。在治療前后采集空腹靜脈血5 ml，采用醫(yī)用離心機（湖南湘儀實驗室儀器開發(fā)有限公司）離心后取上清液置于-80℃環(huán)境下貯藏待檢；然后采用全自動生化分析儀（德國西門子）檢測肝功能[血清天冬氨酸氨基轉移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）]和腎功能[尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]水平，所有操作嚴格按照試劑盒（美康生物）說明書進行。④臨床療效評價標準[11]。顯效：MoCA量表評分提高70%～100%、ADL量表評分下降70%～100%，癥狀基本消失或明顯改善，生活可自理；有效：MoCA量表評分提高30%～69%、ADL量表評分下降30%～69%，癥狀有所減輕，生活可自理；無效：MoCA量表評分提高0%～29%、ADL量表評分下降0%～29%，癥狀無明顯改善或加重，生活不能自理。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。⑤不良反應。包括頭暈、乏力等，總發(fā)生率=不良反應例數/總例數。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后認知功能與日常生活活動能力比較

兩組治療后MoCA量表評分高于治療前評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；兩組治療后ADL量表評分低于治療前評分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；兩組治療后MoCA、ADL量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、ADL量表評分比較（分，x ± s）

2.2 兩組治療前后肝腎功能比較

兩組治療前AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞ 0.05）；兩組治療后AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞ 0.05）；兩組治療前后組內AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能比較（x ± s）

2.3 兩組臨床療效比較

兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應發(fā)生情況比較

研究組不良反應總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

有研究顯示VD患者腦內合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉移酶水平明顯低于健康人群，提示VD患者與膽堿能神經傳遞功能受損密切相關[12]。本研究對多奈哌齊聯(lián)合奧氮平或喹硫平的療效進行比較分析，結果顯示兩組在改善VD患者的認知功能與日常生活活動能力方面，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），這與梁東旭[13]研究結果大致一致。從藥理作用分析，多奈哌齊可以增加突觸間隙的乙酰膽堿濃度，還能改善腦血流，降低谷氨酸及自由基對腦神經元的毒性作用，保護腦細胞，從而起到改善患者認知功能的效果[14]。

本研究結果顯示，多奈哌齊聯(lián)合喹硫平的不良反應總發(fā)生率低于多奈哌齊聯(lián)合奧氮平，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05），顯示出更好的安全性。Summers等[15]研究發(fā)現，奧氮平雖然具有較強的拮抗多巴胺受體的作用，但易引發(fā)錐體外系反應，影響上氣道肌肉功能，尤其是咽部擴張肌功能的協(xié)調性，誘發(fā)上氣道梗阻，導致呼吸抑制，從而引發(fā)頭暈乏力、睡眠障礙等不良反應。喹硫平對多巴胺和5-羥色胺具有雙重阻滯作用[16]；但喹硫平對5-羥色胺的親和力弱于奧氮平[17]。因此，相較于奧氮平，喹硫平發(fā)生呼吸抑制和睡眠障礙等不良反應的概率較小。由于喹硫平對5-羥色胺的親和力稍低，與多奈哌齊聯(lián)合，可在保證基本療效的基礎上減少不良反應發(fā)生率，因而用藥安全性更高，這與國內研究結果一致[18]。

綜上，多奈哌齊聯(lián)合奧氮平與喹硫平治療在改善VD患者認知障礙及臨床總有效率方面作用相當，肝腎功能損害小；但多奈哌齊與喹硫平聯(lián)合治療對患者睡眠及呼吸功能的不良影響更小，安全性更高，值得臨床借鑒。但本研究的樣本量偏少，且屬于單中心研究，隨訪時間偏短，可能存在一定統(tǒng)計學偏倚，未來可開展多中心、大樣本研究。