急性肝衰竭并發急性腎損傷的影響因素及預測模型

尚夢月， 仝亞林， 陳永忠， 保 潔

鄭州大學第一附屬醫院 消化內科， 鄭州 450052

急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)是指無肝病基礎者在短時間內發生大量肝細胞壞死導致肝臟的合成、解毒、排泄、生物轉化等功能發生嚴重的障礙，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的臨床綜合征[1]，目前無特異有效的治療藥物，死亡率很高。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是ALF的常見并發癥，并被公認為是ALF患者不良預后的預測因素[2]。因此，在臨床中對ALF患者預防AKI的發生極其重要，由于ALF總體發病率不高，目前研究相對較少，大部分研究主要集中在對慢加急性肝衰竭患者預后的預測分析，本研究回顧性分析ALF合并AKI患者的臨床特征，評估多種指標對ALF患者發生AKI的預測價值，擇取AKI發生的影響因素，建立一種簡便有效的預測模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2021年10月在本院確診ALF的253例患者的臨床資料，診斷標準符合中華醫學會《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]，即在無慢性肝病的基礎上，2周內出現Ⅱ度及以上肝性腦病并有以下表現者：(1)極度乏力，并伴有嚴重消化道癥狀；(2)短時間內黃疸進行性加深，血清TBil≥10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動度(PTA)≤40%，或國際標準化比值(INR)≥1.5；(4)肝臟進行性縮小。AKI診斷參照2015年國際腹水俱樂部發布的診斷標準[3]：48 h內血清肌酐(SCr)增高≥26.5 μmol/L；或7天內SCr比基礎值升高≥50%。如果患者在入院前3個月內連續監測SCr值，則選取離住院日最近的檢測值作為基礎值；如入院前3個月內無檢測該指標，則選取入院時檢測的SCr作為基礎值。排除標準：(1)年齡<18歲；(2)既往有慢性肝病、腎臟病基礎患者；(3)肝、腎移植術后患者；(4)惡性腫瘤患者；(5)嚴重心腦疾病患者；(6)妊娠。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集患者性別、年齡，有無高血壓、糖尿病、肝性腦病、腹水、消化道出血、肺部感染、腹腔感染、血流感染及泌尿系感染情況。

1.2.2 實驗室指標 采用全自動生化分析儀檢測患者的實驗室指標，包括血常規：WBC、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、紅細胞分布寬度(red cell distribution width, RDW)、PLT；肝功能指標：ALT、AST、TBil、白蛋白；凝血指標：INR；炎癥指標：C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT )。計算MELD評分=3.78×In[TBil(mg/dL)]+11.2×In(INR)+9.57×In[SCr(mg/dL]+6.43×(膽汁或酒精性肝硬化為0，其他病因為1)[4]；預后營養指數(prognostic nutritional index, PNI)=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞總數(×109/L)；NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比值；PLR=PLT計數/淋巴細胞計數比值；LMR=淋巴細胞計數/單核細胞計數比值。

1.3 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件進行數據分析。計量資料不服從正態分布采用M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數資料用例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析ALF患者發生AKI的危險因素并建立預測模型。通過受試者工作特征(ROC)曲線分析所得指標對ALF患者發生AKI的預測效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入ALF患者253例，其病因包括：藥物性肝炎110例(43.48%)，不明原因性肝炎70例(27.67%)，急性乙型肝炎35例(13.83%)，急性戊性肝炎14例(5.53%)，酒精性肝炎13例(5.14%)，自身免疫性肝炎5例(1.98%)，急性丙型肝炎3例(1.18%)，EB病毒感染2例(0.79%)，肝豆狀核變性1例(0.40%)。病因以藥物導致的ALF最為多見，其次為不明原因。253例ALF患者發生AKI者有83例，其中AKI 1期患者31例(37.35%)，2期39例(46.99%)，3期13例(15.66%)。

2.2 兩組的臨床資料比較 AKI組發生高血壓、糖尿病、肝性腦病、腹水、肺部感染的比率高于非AKI組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 兩組的生化學指標比較 與非AKI組相比，AKI組WBC、INR、CRP、PCT、NLR、MELD水平較高，同時PLT、LMR、PNI水平較低，差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組生化指標比較

2.4 ALF患者發生AKI的危險因素 以單因素分析差異有統計學意義的指標為自變量，患者是否并發AKI為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示WBC、INR、PCT、MELD為ALF患者發生AKI的獨立危險因素(P值均<0.05)；建立預測模型LogitP=-6.477+0.237×WBC+0.508×INR+0.348×PCT+0.094×MELD(表3)。

表3 ALF患者發生AKI的多因素Logistic回歸分析

2.5 ROC曲線分析 排除各指標共線性后，WBC診斷ALF并發AKI 的曲線下面積(AUC)為0.776(95%CI：0.712～0.839)，截斷值為8.78×109/L，特異度為73.5% ，敏感度為71.1%；INR診斷ALF并發AKI 的AUC為0.771(95%CI：0.711～0.830)，截斷值為2.215，特異度為58.2%，敏感度為84.3%；PCT診斷ALF并發AKI 的AUC為0.746(95%CI：0.672～0.819)，截斷值為0.961 ng/L，特異度為81.8%，敏感度為67.5%；MELD評分診斷ALF并發AKI 的AUC為0.780(95%CI：0.714～0.847)，截斷值為30.5，特異度為82.9%，敏感度為65.1%；四者聯合的預測模型診斷的AUC為0.908 (95%CI：0.869～0.947)，特異度為84.1%，敏感度為84.3%；四者聯合的預測模型診斷的AUC值最大(圖1)。

圖1 WBC、INR、PCT、MELD單獨及聯合預測ALF患者并發AKI的ROC曲線

3 討論

ALF是一種復雜而嚴重、病死率高的肝臟疾病，AKI是ALF常見的并發癥，嚴重時需要腎臟替代治療。Tujios等[2]對1600例ALF患者的回顧性研究中發現并發AKI的發生率達70%，其中30%需要腎臟替代治療，AKI是ALF患者死亡的獨立危險因素，本研究ALF患者中32.8%發生AKI，這低于既往的研究結果，與國內陳婧等[5]研究結果接近，可能與AKI采用的診斷標準不同以及人群異質性有關，國外多為對乙酰氨基酚導致的ALF，雖然本研究發現導致ALF的最常見原因也是藥物，但主要以中草藥為主。ALF并發AKI的發病機制尚未完全明確，且缺乏有效的預測AKI發生的指標，目前臨床上較多使用腎臟功能性指標肌酐和尿量來判斷AKI，但在腎功能下降50%以上肌酐才會升高，因此限制了對AKI的早期干預。近年來研究[6]發現，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、白細胞介素(IL)18、腎損傷因子(KIM)1、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)、胰島素樣生長因子結合蛋白7和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)2等具有早期診斷AKI的價值。但由于其在臨床中并未常規檢測，故尋找更為簡單快速、臨床實用性強的預測ALF并發AKI的指標并進行早期干預尤為重要。

目前認為肝衰竭患者發生AKI主要是由于內臟血管血液重新分配、腎臟有效血容量減少，肝臟清除能力下降及腸黏膜屏障減退導致體內毒素積累和活化的免疫細胞釋放大量細胞因子和趨化因子，從而引發系統性炎癥反應綜合征所致[7]。本研究發現，與非AKI組相比，AKI組患者出現嚴重并發癥的發生率更高，如肺部感染和腹水等，炎癥產生的血管內皮素和IL可促進腎血管收縮，這也可導致AKI的腎臟低灌注[8]。WBC是機體免疫系統的重要組成部分，WBC計數升高通常提示細菌性感染會加重ALF患者的進展，同時通過炎癥介導反應引起腎損傷，Shi等[9]的多元Logistic回歸結果顯示WBC計數是影響AKI患者30天病死率的獨立危險因素，隨肝衰竭患者病情程度加重，WBC水平進一步升高，與本研究結果相一致。日本有學者[10]發現WBC水平升高是重癥監護室患者AKI發生的危險因素，故入院時ALF患者檢測WBC升高對ALF后AKI的發生有一定的預測作用。

PCT是降鈣素的前體，主要在甲狀腺C細胞內產生，通過腎臟和肝臟排出。PCT作為一種炎癥性指標，有研究[11]提示相較于CRP、IL-1、血清淀粉樣蛋白A等，其可能是診斷肝衰竭患者感染更好的炎性標志物。羅越等[12]研究表明，肝衰竭患者無論是否發生感染，其血清PCT水平均會升高，且隨著肝臟損傷程度的加重而升高，考慮可能是ALF時肝細胞嚴重壞死所致，提示PCT可以作為肝衰竭早期診斷與評價病情嚴重程度的生物標志物。PCT已被證明在不同人群中對AKI均具有較好的預測能力，無論是否感染[13]。聶鑫等[14]對90例終末期肝衰竭患者血清中PCT水平進行分析，結果顯示合并腎損傷組PCT水平明顯高于未合并組，與本研究結果一致，提示在臨床中PCT的檢測對肝衰竭患者AKI的發生有一定的預測作用。

凝血異常在肝衰竭患者中較為常見，INR能較靈敏地反映肝臟功能并且是判斷肝衰竭病情程度的指標。有研究[15]提出，肝衰竭在發展過程中，肝臟組織經受了三重打擊：免疫損傷、缺血缺氧和內毒素血癥。ALF患者發生AKI過程中釋放大量炎性介質，引發系統性炎癥反應綜合征，激活凝血系統表現為各種促凝物質增加,機體抗凝物質減少,纖溶系統被抑制，導致腎臟微血栓的形成，使腎小球血流量減少，腎臟功能受損。既往有研究[16-17]發現，INR水平升高與肝衰竭患者發生AKI有關，且INR值升高提示預后不佳。吳振平等[18]的多元Logistic回顧分析顯示INR是發生AKI的獨立危險因素，與本研究結果相一致。

MELD評分首先是Kamath和Malinchoc等[4]提出用來預測終末期肝病患者行經頸靜脈肝內門-體分流術后的死亡率，隨后逐漸被廣泛應用。近年來，許多研究[19-20]顯示MELD評分對肝衰竭患者發生AKI有較好的預測作用。MELD評分包括TBil、INR和肌酐值，與肝臟基礎功能密切相關，提示肝臟基礎功能差者更易發生腎損害。這可能是與肝臟功能嚴重受損，導致肝細胞大量壞死對內毒素的清除作用減弱有關。Yuan等[20]學者對150例乙型肝炎相關肝衰竭合并AKI患者進行分析，結果顯示MELD評分是發生AKI的獨立危險因素(AUC為0.685)，低于本研究的MELD評分AUC值，這可能是因為納入的肝衰竭原因不同，本研究中最常見的肝衰竭原因為藥物性肝損傷。MELD評分涉及的實驗室指標易獲取且可以重復測量，能為臨床診療提供重要的依據。

綜上所訴，本研究通過回顧性分析ALF患者發生AKI臨床特征及實驗室指標，發現WBC、INR、PCT和MELD均是其獨立危險因素，四者聯合建立的模型預測價值較高，相關的實驗室指標具有客觀、檢測方便、費用低、計算簡便等優點，能幫助臨床醫生有效識別ALF患者發生AKI的風險，預防肝衰竭相關AKI的發生發展，降低病死率，改善患者的預后。

倫理學審查本研究方案于2022年8月2日經由鄭州大學第一附屬醫院醫院倫理委員會審批，批號：2022-KY-0980。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：尚夢月負責課題設計，收集數據，資料分析，撰寫論文；仝亞林負責參與收集數據，修改論文；陳永忠、保潔負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。