誘導(dǎo)痰聯(lián)合呼出氣一氧化氮、鼻一氧化氮檢測在慢性咳嗽病因診斷中的應(yīng)用研究

張祥欽，龍映瀚，江 勇

（深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科，廣東 深圳 518000）

慢性咳嗽在成人中發(fā)病率為10% 左右[1]，是呼吸科門診最常見的疾病之一。慢性咳嗽的病因復(fù)雜，常見的病因包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、上氣道綜合征（UACS）、胃食管反流性咳嗽（GERC）等。對于此病，目前臨床缺乏有效、簡便的快速診斷方法。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析、呼出氣一氧化氮（FeNO）、鼻一氧化氮（nNO）檢測是新型的檢測技術(shù)，有簡便、無創(chuàng)的特點(diǎn)。目前尚無上述三個指標(biāo)聯(lián)合診斷慢性咳嗽的研究。本文主要是探討誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析聯(lián)合FeNO、nNO 檢測在慢性咳嗽病因診斷中的應(yīng)用價值。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科2020 年1 月至2021 年1 月收治的明確診斷為慢性咳嗽的病例107 例作為研究對象，其中男性62 例、女性45 例，年齡16 ～71 歲，平均年齡（39.30±10.64）歲。根據(jù)病因分為CVA 組（n=31）、EB 組（n=18）、UACS組（n=44）、GERC 組（n=14）。均進(jìn)行誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析、FeNO 以及nNO 檢測。本研究已通過深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：20200024），研究對象均已簽署知情同意書。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

1）有長期吸煙史或服用ACEI 藥物；2）既往行鼻或鼻竇部手術(shù)者；3）3 周內(nèi)上呼吸道感染發(fā)作，曾使用糖皮質(zhì)激素；4）試驗(yàn)當(dāng)天服用過抗過敏藥物；5）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。

1.3 檢測方法

1）誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析：受試者用清水漱口、擤鼻，用超聲霧化儀以濃度為3% 的高滲鹽水為受試者進(jìn)行霧化7 分鐘，囑受試者將唾液吐干并主動深咳，收集咳出痰液至消毒平皿，然后進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析。2）FeNO、nNO 的檢測: 采用瑞典NIOX VERO 設(shè)備進(jìn)行檢測。根據(jù)內(nèi)置動畫軟件提示正確呼氣，嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行操作。測定結(jié)果以ppb 表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 四組誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比（EOS%）、FeNO、nNO 水平的對比

EB 組的誘導(dǎo)痰EOS% 明顯高于其他組別（P＜0.01）。CVA 組 與EB 組 的FeNO 水 平 均 高 于UACS 組和GERC 組（P＜0.05）。UACS 組的nNO 水平明顯高于其他組別（P＜0.05）。見表1。

表1 四組誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 水平的對比（± s）

表1 四組誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 水平的對比（± s）

指標(biāo) CVA（n=31) EB（n=18) UACS（n=44) GERC（n=14) F 值 P 值誘導(dǎo)痰EOS%（%） 2.74±2.11 54.54±26.17 1.92±1.55 0.52±0.76 119.625 0.000 FeNO（ppb） 56.26±39.64 42.94±61.26 20.09±8.30 16.86±11.05 8.748 0.000 nNO（ppb） 419.68±229.31 383.72±184.08 521.36±160.19 161.43±132.39 13.906 0.000

2.2 三項(xiàng)指標(biāo)單用及聯(lián)合對CVA 的診斷效能

誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO、nNO 聯(lián)合診斷CVA 的AUC、敏感度、特異度均與前兩個指標(biāo)聯(lián)合一致，診斷效能并沒有進(jìn)一步提高。FeNO 對CVA 診斷的曲線下面積（AUC）為0.839[95%CI（0.750,0.928）]，最佳界值為26.5，敏感度為80.6%，特異度為77.6% ；誘 導(dǎo) 痰EOS% 與FeNO 聯(lián) 合 診 斷CVA 的AUC 為0.925[95%CI（0.865,0.985）]，最佳界值為0.28，敏感度為90.3%，特異度為88.2%。

2.3 三項(xiàng)指標(biāo)單用及聯(lián)合對EB 的診斷效能

誘導(dǎo)痰EOS%對EB 的診斷效能顯著（P＜0.05），AUC 達(dá)1.0[95%CI（1.000,1.000）]， 最 佳 界 值 為11.85，敏感度為100%，特異度為100%。三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合的診斷效能與單純誘導(dǎo)痰EOS% 診斷無差別。

2.4 三項(xiàng)指標(biāo)單用及聯(lián)合對UACS 的診斷效能

誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 及三項(xiàng)聯(lián)合均對UACS 的 診 斷 有 意 義（P＜0.05）， 但 誘 導(dǎo) 痰EOS%、FeNO 對UACS 的 診 斷 價 值 小，AUC 分 別為 0.379[95%CI（0.272,0.486）]、0.301[95%CI（0.203,0.399）] ；nNO 診 斷 UACS 的 AUC 為0.736[95%CI（0.641,0.832）]，最佳界值為495.500，敏感度為65.9%，特異度為77.8% ；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合可提高對UACS 的診斷效能，誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO 聯(lián)合 診 斷 的AUC 為0.759[95%CI（0.668,0.851）]，最佳界值為0.429，敏感度為93.2%，特異度為63.5% ；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷UACS 的AUC 為0.908[95%CI（0.855,0.962）]， 最 佳 界 值 為0.392， 敏 感 度 為95.5%，特異度為77.8%。

2.5 三項(xiàng)指標(biāo)單用及聯(lián)合對GERC 的診斷效能

誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 三項(xiàng)指標(biāo)各自對GERC 的診斷雖然都有一定價值（P＜0.05），但診斷效能欠佳，AUC 分別為0.140[95%CI（0.052,0.229）]、0.2 3 6[9 5%C I（0.1 0 9,0.3 6 3）]、0.1 0 3[9 5%C I（0.040,0.167）] ；三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合診斷GERC 的AUC為0.975[95%CI（0.950,1.000）]，最佳界值為0.129，敏感度為100%，特異度為90.3%。

3 討論

慢性咳嗽的病因眾多， 其中CVA、EB、UACS、GERC 等四種疾病可占至慢性咳嗽病因的70% ～95%[2]。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析、FeNO、nNO 檢測是臨床常用的三種安全、便捷的氣道炎癥檢驗(yàn)手段。誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析可以明確氣道炎癥的性質(zhì)，但缺乏特異性，因此多推薦以FeNO 檢測作為補(bǔ)充手段。研究表明鼻竇是上氣道NO 的主要來源[3]，因此加入nNO 的測定不但能夠?yàn)闅獾姥装Y性質(zhì)的判定提供更多證據(jù)，或許還可以達(dá)到鑒別氣道炎癥發(fā)生部位的目的。咳嗽的相關(guān)診治指南[2]中指出，誘導(dǎo)痰EOS% ＞2.5% 是診斷EB 的主要依據(jù)。我們的研究結(jié)果提示當(dāng)誘導(dǎo)痰EOS% 最佳界值為11.850 時，其對EB 診斷的AUC 可達(dá)1.0，敏感度、特異度均為100%，由此可見誘導(dǎo)痰EOS% 對診斷EB 的重要性。本研究中FeNO 的最佳界值為26.5 時，診斷CVA 的AUC 為0.839，敏感度為80.6%，特異度為77.6% ；當(dāng)誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO 聯(lián)合診斷CVA 時，AUC 則可達(dá)到0.925，敏感度為80.6%，特異度為77.6% ；而聯(lián)合誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO、nNO 三個指標(biāo)的診斷效能與前兩者聯(lián)合的診斷效能一致。由此可見使用FeNO 診斷CVA 有明顯優(yōu)勢，而使用誘導(dǎo)痰和FeNO聯(lián)合診斷則效果更佳。誘導(dǎo)痰EOS% 和FeNO 都是反映嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的指標(biāo)，但在診斷EB、CVA 這兩種以嗜酸性粒細(xì)胞炎癥為特征的疾病當(dāng)中效能卻各異。對此，筆者認(rèn)為誘導(dǎo)痰EOS% 是直接反映氣道內(nèi)痰嗜酸粒細(xì)胞的百分比，而FeNO 則檢測炎癥細(xì)胞所產(chǎn)生的NO 濃度[4]，由于其他炎癥細(xì)胞的影響，使得其與嗜酸性粒細(xì)胞的作用有出入，兩者并不能完全相互替代。此外，EB 不存在高反應(yīng)性和氣流阻塞，而CVA 則是以小氣道病變?yōu)橹鳌Ｎ墨I(xiàn)[5]認(rèn)為FeNO 對小氣道病變的診斷有重要作用，F(xiàn)eNO ＞29.0 ppb 是預(yù)測小氣道病變的最佳閾值，這與本研究結(jié)論相似。可見FeNO 在診斷CVA 上比誘導(dǎo)痰EOS% 更具優(yōu)勢。UACS 占慢性咳嗽病因的24% ～41%[6]，它引起慢性咳嗽的原因并不明確，但由于大部分UACS 使用抗組胺藥物治療有效[7]，因此有文獻(xiàn)認(rèn)為它也存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥機(jī)制[8]。本研究表明，UACS 組誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 的水平均明顯高于GERC 組，且誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 及三項(xiàng)聯(lián)合均對UACS的診斷有意義（P＜0.05），三種反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的指標(biāo)均可起到一定的診斷作用，這反證了UACS 中存在嗜酸性粒細(xì)胞炎癥作用的結(jié)論。從我們的結(jié)果可以看到單純nNO 診斷UACS 的效能與誘導(dǎo)痰EOS% 聯(lián)合FeNO 的效能相近，兩者皆比單純使用誘導(dǎo)痰EOS% 或FeNO 要高，這表明nNO 在上氣道炎癥診斷方面的價值要高于誘導(dǎo)痰EOS% 或FeNO ；而當(dāng)誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO、nNO 聯(lián)合時，AUC 可達(dá)0.908，敏感度95.5%，特異度77.8%，指標(biāo)聯(lián)合可以明顯提高診斷效能。GERC 占我國慢性咳嗽病因的4% ～10%[9]。本研究顯示GERC 組的誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 水平均低于其他三組，這與Yoshihiro Kanemitsu 等[10]的研究結(jié)果一致，證明GERC 與嗜酸性粒細(xì)胞關(guān)系不大。有指南明確表示[2]GERC 在診斷上需要排除CVA、EB、UACS。鑒于誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 對CVA、EB、UACS 的診斷效能，聯(lián)合這三個指標(biāo)在鑒別診斷GERC 中可起到一定作用。本研究中誘導(dǎo)痰EOS% 與FeNO、nNO 三個指標(biāo)聯(lián)合診斷GERC 時，AUC 可達(dá)到0.975，敏感度100%，特異度90.3%，表明三個指標(biāo)聯(lián)合在診斷GERC 上可以體現(xiàn)出較高的應(yīng)用價值。

綜上所述，誘導(dǎo)痰EOS% 以及誘導(dǎo)痰EOS% 聯(lián)合FeNO 分別在診斷EB 和CVA 上有很好的效能，聯(lián)合誘導(dǎo)痰EOS%、FeNO、nNO 三個指標(biāo)并不能使EB和CVA 的診斷效能進(jìn)一步提高，但聯(lián)合這三個指標(biāo)可明顯提升UACS、GERC 的診斷效能。上述三種檢查操作簡單、價格低廉且無創(chuàng)，這有利于其在國內(nèi)醫(yī)院，尤其是基層醫(yī)院中推廣。