全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的近期和遠期療效觀察

戴小麗

（湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院，湖北 孝昌 432900）

急性早幼粒細胞白血病屬于急性髓系白血病，是白血病中常見的一種類型[1]。全反式維甲酸是體內(nèi)維生素A 的代謝中間產(chǎn)物，可對骨的生長產(chǎn)生影響，并能促進上皮細胞增生、分化、角質(zhì)溶解[2]。三氧化二砷是我國自主研發(fā)的、世界首創(chuàng)的治療急性早幼粒細胞白血病的藥物[3]。本文對全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的近期和遠期療效進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取湖北省孝昌縣第一人民醫(yī)院2015 年8 月至2017 年7 月收治的急性早幼粒細胞白血病患者74 例作為研究對象。病例納入標準：1）臨床確診急性早幼粒細胞白血病。2）適合進行藥物治療。3）資料齊全。4）能夠完成隨訪。5）同意參與研究。病例排除標準：1）存在治療藥物使用禁忌。2）存在肺、心、肝、腎嚴重功能障礙。3）存在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。4）存在造血系統(tǒng)疾病。5）存在精神疾病。6）處于妊娠期或哺乳期。根據(jù)隨機平均的原則將其分入對照組和觀察組，每組37 例。對照組：男22 例（組內(nèi)占比59.46%），女15例（組內(nèi)占比40.54%）；年齡最大的60 歲，年齡最小的18 歲，年齡平均值（35.25±4.17）歲；初治患者30 例（組內(nèi)占比81.08%），復發(fā)患者7 例（組內(nèi)占比18.92%）；白細胞計數(shù)≥10×109/L 患者15 例（組內(nèi)占比40.54%），白細胞計數(shù)＜10×109/L 患者22 例（組內(nèi)占比59.46%）。觀察組：男21 例（組內(nèi)占比56.76%），女16 例（組內(nèi)占比43.24%）；年齡最大的60 歲，年齡最小的18 歲，年齡平均值（35.51±4.26）歲；初治患者30 例（組內(nèi)占比81.08%），復發(fā)患者7例（組內(nèi)占比18.92%）；白細胞計數(shù)≥10×109/L 患者16 例（組內(nèi)占比43.24%），白細胞計數(shù)＜10×109/L患者21 例（組內(nèi)占比56.76%）。兩組的以上資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

若初診時患者的白細胞計數(shù)＞100×109/L，則先使用羥基脲治療，口服，每天2 次，劑量為3 ～4 g/d。在其白細胞計數(shù)不超過100×109/L 時再進行后續(xù)治療。對照組給予全反式維甲酸治療，方法是：口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。治療28 d。觀察組給予全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療，方法是：全反式維甲酸口服，每天2 次，每次12.5 mg/m2。三氧化二砷靜脈滴注，滴注前將0.1% 三氧化二砷10 mg 加入500 mL 5% 葡萄糖溶液中，滴注時間4 ～6 h，每天1 次。治療28 d。治療期間白細胞計數(shù)≥10×109/L 時，連續(xù)靜脈滴注3 d 柔紅霉素，每天1 次，劑量為40 mg/（m2·d）；同時連續(xù)靜脈滴注7 d 阿糖胞苷，每天2 次，劑量為150 mg/（m2·d）。在血小板和血紅蛋白水平降低時，及時給予血小板或濃縮紅細胞輸注。存在出血傾向時，連續(xù)皮內(nèi)注射3 ～4 d 低分子肝素，12 h一次，劑量為0.4 mL/ 次，并輸注適量新鮮冰凍血漿、冷沉淀物和纖維蛋白原。白細胞計數(shù)＜1×109/L，則皮下注射重組粒細胞集落刺激因子，每天1 次，劑量為300 μg/d，直至白細胞計數(shù)達到或超過3×109/L。治療過程中注意監(jiān)測肝功能指標，若丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高到正常值的3 倍，則加強護肝治療；若達到正常值的5 倍，則降低全反式維甲酸、三氧化二砷的劑量；若ALT 超過350 U/L，則停藥。若治療過程中發(fā)生維甲酸綜合征，適當減少全反式維甲酸、三氧化二砷的劑量或停用，并連續(xù)靜脈注射3 d 地塞米松，12 h 一次，劑量為10 mg/ 次。

1.3 觀察指標

1）治療效果。治療20 d 時對患者的治療效果進行評價，并劃分成三個等級。顯效：骨髓象、凝血功能、血象恢復正常。好轉(zhuǎn)：骨髓象、凝血功能、血象得到明顯改善。無效：骨髓象、凝血功能、血象未得到明顯改善。有效率=（顯效例數(shù)+ 好轉(zhuǎn)例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。2）凝血功能。治療期間監(jiān)測患者的凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（Fg）水平，并比較治療前后的檢測值。3）不良反應。觀察治療期間和治療后患者發(fā)生的不良反應。通常包括惡心嘔吐、頭痛、骨痛、皮膚干燥、感染、肝功能損害、維甲酸綜合征、高白細胞血癥等。4）復發(fā)和生存情況。隨訪患者5 年，對其臨床復發(fā)情況和生存情況進行統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學分析

用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)± 標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2 檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療的有效率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療效果[例（%）]

2.2 凝血功能

經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療前組間的PT、APTT、Fg水平相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療前后組內(nèi)的PT、APTT、Fg 水平相比，治療后PT 及APTT 更短、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療后組間的PT、APTT、Fg 水平相比，觀察組PT 及APTT更短、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 凝血功能（± s ）

表2 凝血功能（± s ）

組別 PT（s） t 值 P 值 APTT（s） t 值 P 值 Fg（g/L） t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=37）20.73±5.28 13.26±2.37 7.851 ＜0.001 57.33±5.76 36.77±5.13 16.214 ＜0.001 1.16±0.38 2.35±0.41 12.949 ＜0.001觀察組（n=37）20.76±5.30 11.95±2.87 8.891 ＜0.001 57.23±5.81 26.12±4.91 24.877 ＜0.001 1.17±0.37 2.80±0.42 17.714 ＜0.001 t 值 0.024 2.141 0.074 9.123 0.115 4.664 P 值 0.981 0.036 0.941 ＜0.001 0.909 ＜0.001

2.3 不良反應

經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組的惡心嘔吐發(fā)生率、頭痛發(fā)生率、骨痛發(fā)生率、皮膚干燥發(fā)生率、感染發(fā)生率、維甲酸綜合征發(fā)生率、高白細胞血癥發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組的肝功能損害發(fā)生率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 不良反應[例（%）]

2.4 復發(fā)和生存情況

經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組的5 年復發(fā)率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組的5 年生存率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 復發(fā)和生存情況[例（%）]

3 討論

急性早幼粒細胞白血病發(fā)病急，病程短，主要發(fā)病人群為青中年[4]。患者臨床表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、心悸、牙齦出血、眼底出血、反復發(fā)熱等[5]。臨床對急性早幼粒細胞白血病發(fā)病原因尚不清楚，普遍認為與遺傳、環(huán)境、其他血液疾病的影響等有關。研究發(fā)現(xiàn)，急性早幼粒細胞白血病的發(fā)病原因可能是15 號、17 號染色體斷裂、易位[6]。原17 號染色體中維A 酸受體基因與15 號染色體中的PML 基因融合，阻止了細胞分化，促使骨髓中積存大量的變異早幼粒細胞[7]。隨著醫(yī)療技術的進步和相關藥物的研發(fā)，急性早幼粒細胞白血病逐漸成為高度可治愈性疾病[8]。臨床治療急性早幼粒細胞白血病時，選擇全反式維甲酸聯(lián)合砷劑治療可獲得良好的效果[9]。全反式維甲酸的作用靶點為RARα，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，增強RARα 磷酸化[10]。三氧化二砷的作用靶點為PML，可影響基因翻譯，介導RARα 磷酸化[11]。除此之外，三氧化二砷還能夠誘導具有急性早幼粒細胞特征細胞株的凋亡及對全反式維甲酸耐藥細胞株的凋亡[12]。兩者聯(lián)合使用，可作用于不同的位點，增強各自誘導細胞分化凋亡的能力，且不會交叉耐藥[13]。

本次研究中，主要觀察了兩組患者的治療效果、凝血功能、不良反應、5 年復發(fā)和生存情況。治療效果的評價標準為骨髓象、凝血功能、血象的改善情況。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療的有效率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明使用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病對患者的骨髓象、凝血功能、血象具有良好的改善作用，近期療效較好。急性早幼粒細胞白血病一般會影響患者的凝血功能。白血病細胞本身含有大量的促凝物質(zhì)，大量的白血病細胞會在血液循環(huán)中發(fā)生自發(fā)的溶解和破壞，大量釋放促凝物質(zhì)，消耗大量凝血因子，使患者進入低凝的出血狀態(tài)，甚至導致全身各處的皮膚、黏膜出血[14-15]。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組治療后組間的PT、APTT、Fg 水平相比，觀察組PT 及APTT 更低、Fg 水平更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病可有效改善患者的凝血功能。不良反應是臨床考察用藥安全性的常用指標。兩組的肝功能損害發(fā)生率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其他各項不良反應發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明在全反式維甲酸的基礎上聯(lián)用三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病主要增加了對患者肝臟的損害，因此臨床使用這一方案時應注意監(jiān)測患者肝功能的變化，及時調(diào)整三氧化二砷的劑量。經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組的5 年生存率相比，觀察組更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的遠期療效良好。

綜上所述，全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的近期和遠期療效較好，能有效改善患者的凝血功能和5 年生存率，但患者肝功能受到的影響較大，其他不良反應則沒有增加，臨床治療時需注意保護患者的肝功能。