度普利尤單抗治療中重度老年特應性皮炎的療效觀察

潘武林，陳 黎，張小為，范 歡

（湖北省中西醫結合醫院皮膚科，湖北 武漢 430000）

特應性皮炎是一種以慢性濕疹樣皮損為特征的慢性炎癥性皮膚病，常伴有明顯的皮膚干燥、瘙癢等癥狀。特應性皮炎是由遺傳和外部環境因素引起的，可導致皮膚屏障功能紊亂及免疫系統功能紊亂。臨床調查顯示，有1/2 的特應性皮炎患者以及2/3 嚴重的特應性皮炎患者會出現變態反應性鼻炎[1]。近幾十年來，特應性皮炎的發病率急劇增高，已成為一個嚴重的公共健康問題。根據國際過敏協會的統計，有15% ～30% 的兒童存在特應性皮炎，有2% ～10%的成年人存在特應性皮炎。特應性皮炎不僅會影響患者的睡眠，使其出現焦慮、抑郁等負性情緒，還會影響其生活質量，使其家庭承受一定的經濟壓力[2]。當前的研究表明，輔助性T 細胞2（Th2）型細胞因子，例如白細胞介素（IL）-4、IL-13、IL-5、IL-31 等在特應性皮炎的炎癥中起著重要作用。IL-4 受體（IL-4R）是主要的通路，IL-4、IL-13 與IL-4R 結合，在特應性皮炎的發生中起重要作用。IL-4/IL-13/IL-4R信號軸可誘導Th2的分化，并可誘導過敏性免疫應答，活化包括肺部在內靶器官的作用途徑，導致皮膚、腸管等出現特有的臨床癥狀。因此，研制抗白細胞介素4R 軸的藥物已成為阻斷過敏反應、改善變態反應的主要方法。度普利尤單抗是一種能夠與IL-4Rα 亞基結合的人源化單抗，是首個以IL-4R 為目標的生物制劑。度普利尤單抗可阻斷IL-4 及IL-13 共同受體，并可抑制信號傳導，減少過敏性疾病2 型炎癥因子的表達[3]。度普利尤單抗被批準用于美國中重度老年特應性皮炎的局部治療中，此后日本和歐洲的中重度老年特應性皮炎患者也開始采用度普利尤單抗治療。臨床研究表明，單純應用度普利尤單抗或聯合外用皮質類固醇激素對中重度老年特應性皮炎患者的病情有明顯的改善作用，并可明顯減少皮膚感染的發生，降低病情的復發率[4]。此外，度普利尤單抗與安慰劑的安全性相似，僅能引起局部注射反應和結膜炎。現階段，度普利尤單抗被批準用于治療中重度老年特應性皮炎外用藥物控制不良或不推薦外用藥物者。此藥于2020 年6 月在我國被批準用于治療中重度老年特應性皮炎。在我國，該藥的有效性和副作用有待于臨床研究進一步證實。本研究分析了采用度普利尤單抗治療中重度老年特應性皮炎的臨床療效及安全性，以便更好地了解其在臨床上的應用，指導臨床合理用藥。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本試驗納入27 例中重度老年特應性皮炎患者，其中排除5 例因合并中、重度哮喘和變態反應性鼻炎而應用度普利尤單抗的濕疹面積和嚴重性指數（EASI）評分＜16 分者，排除2 例在第一次注射度普利尤單抗后沒有進行后續追蹤者。最終納入患者20 例，這20 例患者均在湖北省中西醫結合醫院皮膚科就診。納入標準：1）病情符合中重度特應性皮炎的診斷標準，并由患者或其監護人簽字；2）病程超過1 年；3）年齡≥60 歲；4）特應性皮炎評分（ScoringAtopicDermatitis，SCORAD） ≥25 分；5）基線期EASI 評分＞16 分；6）納入研究之前的半年內對原有的局部或系統性藥物治療沒有任何反應。排除標準：1）存在嚴重感染；2）存在螨蟲感染；3）正在或準備接種活疫苗或減毒活疫苗；4）存在免疫缺陷；5）對度普利尤單抗及其所含任何藥物成分過敏。全部病例中，有15 例（占75.0%）男性，5 例（占25.0%）女性；平均年齡（65.8±12.3）歲；平均病程（11.6±10.5）年；其中，合并其他過敏性疾病5 例（占25.0%，過敏性鼻炎3 例，過敏性哮喘2 例），合并慢性鼻竇炎1 例（占5.0%）。在納入研究前的1個月，所有患者均定期使用潤膚水，同時避免接觸各種機械及化學物質刺激。其中95% 的患者口服抗組胺藥（TCI）及局部應用鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI），75% 的患者使用糖皮質激素（TCS）治療，20% 的患者使用免疫抑制劑及全身糖皮質激素治療，但用藥后全部患者的特應性皮炎癥狀均未得到明顯改善，入組時的EASI 評分均超過16 分。20 例患者的基線期人口學特點和臨床特征見表1。

表1 20 例中重度老年特應性皮炎患者的基線期人口學特點和臨床特征

1.2 方法

所有患者在局部及/ 或全身性用藥后，均使用度普利尤單抗治療，皮下注射此藥，第一次用藥600mg，隨后共用藥16 周，每2 周用藥300mg。每2周對患者進行一次跟蹤隨訪，根據其皮膚狀況及瘙癢的減輕程度，逐步減少局部及全身性用藥劑量。

1.3 觀察指標

觀察治療前后患者的EASI 評分、瘙癢數值評分表（NRS）評分、血清總IgE 及外周血EOS 水平的變化。記錄治療期間患者出現的不良反應，評估不良反應的嚴重程度及與度普利尤單抗的關系。

1.4 統計學方法

采用描述性統計方法對人群的統計及臨床特點進行評價。采用最小二乘線性回歸方法，對EASI 評分、NRS 評分進行比較。采用SPSS22.0 軟件對全部資料進行統計和分析，計量資料用±s或四分位數間距表示。

2 結果

2.1 治療前后特應性皮炎患者EASI 評分的變化

在使用度普利尤單抗治療16 周后，20 例患者的癥狀均得到了顯著改善。基線時（第0 周），患者的平均EASI 評分為（28.4±9.9）分，治療2 周后，患者的平均EASI 評分下降（10.2±7.4）分，治療4 周后下降（15.6±8.5）分（54.9%），并持續下降（24.1±11.4）分（84.8%）。治療后第4 周、第8周、第16 周時，20 例患者的平均EASI 評分分別為（12.8±7.3）分、（7.8±6.6）分、（4.3±4.4）分。詳見圖1。

圖1 治療前后特應性皮炎患者EASI 評分的變化（A）及評分均值較基線值下降百分比（B）

2.2 治療前后特應性皮炎患者瘙癢NRS 評分的變化

基線時（第0 周），患者的平均瘙癢NRS 評分為（8.1±1.2）分，治療2 周后下降（2.1±1.0）分，治療4周后下降（4.4±1.4）分，治療16 周后下降（5.8±1.5）分，并繼續下降71.7%。治療后第4 周、第8 周、第16周時，20 例患者的平均瘙癢NRS 評分分別為（4.7±1.5）分、（3.6±1.4）分、（2.3±1.2）分。詳見圖2。

圖2 治療前后特應性皮炎患者瘙癢NRS 評分的變化（A）及評分均值較基線值下降百分比（B）

2.3 治療前后特應性皮炎患者血清總IgE 及外周血EOS 計數的變化

治療前后，患者血清總IgE 含量的變化不顯著，治療4 周后較基線值下降6.0%，治療8 周后較基線值下降18.9%，治療12 周后較基線值下降22.6%，治療16 周后較基線值下降0.2%（見圖3A）。治療后，患者的外周血EOS 計數亦出現相似的改變，治療4 周、8 周后與基線值比較，分別下降3.8%、0.9%，治療12 周、16 周后與基線值比較，分別增加16.3% 和5.2%（見圖3B）。

圖3 治療前后特應性皮炎患者血清總IgE（A）及外周血EOS 計數（B）的變化

2.4 度普利尤單抗用藥安全性的評價

20 例患者中有2 例（占10.0%）患者在注射度普利尤單抗后出現頭痛癥狀，這與度普利尤單抗的使用有一定關系，但都是輕微的副作用，未經任何治療后均明顯好轉。

3 討論

特應性皮炎的臨床特點在不同時期會有所差異，在嬰兒期（0 ～2 歲）主要表現為急性濕疹樣皮疹，多位于面頰、額部和頭皮，后可逐漸發展至四肢伸側；兒童期（3 ～12 歲）的皮疹可繼發于嬰兒期，也可單獨發生，皮疹的主要發病部位與嬰兒期有所不同，多位于面頸部、肘窩、腘窩和小腿伸側等處，較肥厚的皮疹可有明顯的苔蘚樣變；青少年與成人期（13 ～60歲）的患者皮疹主要發生在肘窩、腘窩、頸前等部位，皮損與兒童期類似，部分患者也可表現為癢疹樣皮損；老年期（＞60 歲）患者男性多于女性，皮疹通常嚴重而泛發，同樣值得關注[5]。關于特應性皮炎的嚴重程度，可根據SCORAD 予以劃分，輕度：SCORAD為0 ～24 分，中度：SCORAD 為25 ～50 分，重度：SCORAD ＞50 分。另外，根據患者的血清總IgE 值是否升高又可將本病分為內源型特應性皮炎及外源型特應性皮炎，其中內源型特應性皮炎患者的血清總IgE值＜200KU/L，處于正常值范圍內，此類型特應性皮炎患者多無家族性特應性病史；而外源型特應性皮炎患者的血清總IgE 值≥200KU/L，常有個人或家族性特應性病史，如鼻炎、哮喘或其他過敏病史。

目前臨床上治療特應性皮炎的方法是局部應用糖皮質激素，還可以局部應用鈣調神經磷酸酶抑制劑，如吡美莫司和他克莫司軟膏，同時局部還可應用磷酸二酯酶4 抑制劑。輕度或反復發作的特應性皮炎，可局部應用較強的激素或光療治療；中重度老年特應性皮炎則需應用全身糖皮質激素或免疫抑制劑治療，例如：環孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯以及甲氨蝶呤[6]。但是，長期應用糖皮質激素或全身免疫抑制劑的副作用會限制此類藥物的應用，從而影響患者的長期治療效果。國外開展的SOLO1、SOLO2、CHRONOS 等試驗已有采用度普利尤單抗治療特應性皮炎的臨床研究，研究表明，單用度普利尤單抗或與局部糖皮質激素聯合應用能明顯改善中重度老年特應性皮炎患者的癥狀、體征及生存質量。楊璐等[7]也確認了度普利尤單抗對特應性皮炎的治療效果良好，納入的研究對象為白人（69.9%）、黑人/非洲裔美國人（6.1%）、亞裔人（24.0%），研究結果表明，度普利尤單抗對中重度老年特應性皮炎具有明顯的改善作用，且見效快，在治療的第2 周患者的EASI 評分和NRS 評分比基線期提高了36.0%和26.1%，且持續到最后一次（隨訪16 周）。

本試驗結果表明，局部應用度普利尤單抗2 周后，患者的EASI 評分和瘙癢NRS 評分均有顯著改善，而外周血EOS 計數及血清總IgE 值則無顯著變化。Beck等的研究結果也表明，EASI 評分或瘙癢評分與外周血EOS 及血清IgE 的相關性較低，而胸腺激活調節趨化因子（TARC）的降低程度與瘙癢評分的降低程度有關，特別是在度普利尤單抗單獨給藥12 周時，TARC 的降低率與瘙癢數值表、5-D 瘙癢量表的改善率有很大關系[8]。溫澤爾等人在度普利尤單抗治療哮喘的研究中也得出了相似的結果。Simpson 等研究發現，中重度老年特應性皮炎患者每隔2 周使用度普利尤單抗治療1 次，至16周，其血清總IgE 濃度低于安慰劑組。有一種看法是度普利尤單抗能夠抑制EOS 的產生，其機制是抑制IL-4和IL-13 介導的EOS 趨化素（eotaxins）和血管細胞黏附分子-1（vascular celladhesionmolecule-1），從而減少了EOS 向組織的遷移。另外，由于口服糖皮質激素對血液循環中EOS 有一定的抑制作用，因此一些中重度老年特應性皮炎患者使用度普利尤單抗治療后，由于口服糖皮質激素減量，因而導致EOS 數量增加。

由于本試驗納入的病例數很少，且只有少數患者接受了血清總IgE 和外周血EOS 的監測。在12 例治療前后接受血清總IgE 監測的患者中，有5 例患者的血清總IgE 值達到了5000KU/L，超出了儀器的最高檢測范圍，因此在后續的跟蹤中，血清總IgE 值的變化并未被發現。在中國特應性皮炎患者中，關于度普利尤單抗對外周血EOS 及血清總IgE 的影響，需進行大樣本研究及長期隨訪。本試驗中，有2 例患者用藥后出現了頭痛癥狀，占10.0%，但這2 例患者的頭痛癥狀都很輕微，未經任何治療而自行好轉，且無其他嚴重副作用出現。已有研究表明，度普利尤單抗與安慰劑組相比，二者副作用的發生率相當，且大部分都是短暫的輕度和輕度副作用[9]。溫廣東等[10]研究指出，度普利尤單抗治療組的主要副作用是結膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛；度普利尤單抗治療的患者中，注射部位局部反應的發生率是10% 左右。目前的研究還沒有發現患者應用度普利尤單抗后的其他實驗室安全指標、生命體征、心電圖等方面出現明顯異常。Deleuran 等在一項多中心的開放性研究中表明，度普利尤單抗每周給藥300mg，有些病人進行了長達76 周的跟蹤，發現此藥副作用的發生率與之前的許多報道相似。本研究的局限性是，中重度老年特應性皮炎病例數較少，且原治療方案的降級并不一致，因此，關于度普利尤單抗對中重度老年特應性皮炎的長期療效還有待于進一步驗證，同時還需長期跟蹤了解炎癥指標的變化，以及不良反應的發生情況。另外，本研究中患者的治療時間較短，且有一定的偏差，這均需通過后期的研究進一步完善。

綜上所述，中重度老年特應性皮炎患者使用度普利尤單抗治療，可有效控制和減輕臨床癥狀，改善生存質量，且用藥相對安全。