海曲泊帕治療腸癌化療后血小板減少癥的臨床觀察

陳 茜 馬 聞

1 武警四川總隊醫院腫瘤科，四川省樂山市 614000； 2 樂山市人民醫院腫瘤科

腸癌屬于臨床較為常見的惡性腫瘤類型，發病率、致死率均處于較高水平，嚴重威脅患者生命健康。化療為臨床常用的治療腸癌方案，雖然控制癌細胞增殖的效果較為顯著，但難以避免引發血小板減少癥等不良反應[1]。血小板減少癥可導致自發性出血，其發生對療程進行及藥物劑量運用均造成了制約，甚至還會造成出血事件，威脅腸癌患者的生命。針對化療所致血小板減少癥，以往臨床多采用重組人白介素-11治療，通過刺激血小板生成，有效增加因骨髓抑制所致血小板減少癥患者的血小板水平，在升血小板方面有一定效果，但仍有部分患者經治療后療效仍不滿意[2-3]。海曲泊帕為恒瑞醫藥自主研發的新型血小板生成素(TPO)受體激動劑，于2021年6月獲準用于治療血小板減少癥或者各種臨床條件所致出血風險增加的原發免疫性血小板減少癥患者，也可運用于單純免疫抑制劑療效不滿意的再生障礙性貧血患者。在實際運用中發現，海曲泊帕在升血小板方面效果較為顯著，可有效減少出血事件風險，但其對于化療后血小板減少癥的療效尚不明確。基于此，本文探討海曲泊帕改善腸癌化療后血小板減少癥的臨床價值，并分析其升血小板機制，旨在為臨床提供參考，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年7月—2022年2月在我院就診的60例腸癌化療后血小板減少癥患者，采用隨機數字表法分成兩組，各30例。研究組男21例，女9例；年齡55～74歲，平均年齡(57.64±2.53)歲；發病部位：結腸9例，直腸21例；病理分型：黏液腺癌7例，腺癌23例。對照組男19例，女11例；年齡56～75歲，平均年齡(58.26±2.42)歲；發病部位：結腸7例，直腸23例；病理分型：黏液腺癌5例，腺癌25例。兩組患者性別、年齡、發病部位、病理分型等基線資料對比無顯著差異(P>0.05)。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)患者均采取手術治療并經術后病理學明確診斷為腸癌；(2)TNM組織學診斷均為Ⅱ/Ⅲ期，符合輔助化療的相關指征，并統一采用FOLFOX4方案開展治療；(3)化療前血小板水平正常，化療后出現了血小板減少癥，均<100×109/L；(4)患者KPS評分均≥70分，體能狀態尚可；(5)除研究用藥外未服用其他具有升血小板功能的藥物。排除標準：(1)化療外其他因素所致血小板減少癥者；(2)合并重要臟器或者骨髓功能損害者；(3)對研究藥物過敏者；(4)已經出現自發性出血傾向如消化道、顱內出血患者；(5)依從性差無法配合研究的患者。

1.3 方法 對照組皮下注射白介素-11(北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字S20030015)治療血小板減少癥，按照50mg/kg劑量將白介素-11溶入至1ml生理鹽水中給予皮下注射，1次/d，連續治療7d。研究組則口服海曲泊帕乙醇胺片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20210021)治療，以2.5mg為初始劑量治療，1次/d，其后監測血小板計數，并依據監測結果調整海曲泊帕用藥劑量，使血小板計數維持≥100×109/L的最低劑量，每日最高劑量不超過7.5mg，連續治療7d。

1.4 觀察指標 (1)對比兩組患者治療前及治療7d后血小板計數，采用全自動生化分析儀檢測血常規獲取血小板計數。(2)比較兩組患者治療前及治療7d后TPO與血清白細胞介素-11(IL-11)水平，均以雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定。(3)對比兩組療效，判定標準依據血小板計數恢復情況進行評價，其中1周內血小板計數恢復至>100×109/L或者較既往最低值計數增加超過30×109/L，且出血傾向癥狀基本消失，均納入顯效；2周內血小板計數恢復至>100×109/L或者較既往最低值計數增加介于(10～30)×109/L，且出血傾向明顯減輕，均納入有效；經治療后血小板計數略有增加，但仍未達到100×109/L，或較既往最低值有所增加但不足10×109/L，且出血癥狀有所減輕為進步；血小板計數未見增長甚至持續下降，出血癥狀未改善甚至加重，需輸注血小板治療為無效[4]。治療總有效率為顯效率與有效率之和。(4)對比兩組用藥期間肌肉酸痛、乏力、發熱、水腫、腹瀉、惡心嘔吐、皮疹等不良反應的發生情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后血小板計數比較 治療7d后，兩組血小板計數較治療前升高(P<0.05)，但組間比較無統計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血小板計數比較

2.2 兩組治療前后TPO、IL-11比較 治療前兩組患者的TPO、IL-11水平比較無統計學差異(P>0.05)；治療7d后兩組患者的TPO、IL-11水平均顯著高于治療前，且研究組較對照組升高更為顯著(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后TPO、IL-11比較

2.3 兩組療效比較 研究組總有效率為90.00%，顯著高于對照組的66.67%，對比有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較[n(%)]

2.4 兩組不良反應比較 研究組不良反應總發生率為30.0%，

顯著低于對照組的56.67%，對比有統計學差異(χ2=4.344，P=0.037<0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

化療為臨床治療腸癌等惡性腫瘤應用最普遍的方法，在化療的各類不良反應中，最常見的類型為骨髓抑制，約90%以上的化療藥物均會造成不同程度的骨髓抑制，其中粒細胞減少最常見，其次為血小板減少癥[5-6]。不同化療藥物造成血小板減少癥病情的差異性較大，其中吉西他濱用藥后對血小板的影響最大，奧沙利鉑為主的化療方案引發的血小板減少癥則屬于中等強度，約占80%[7]。現代醫學認為，血小板減少癥與免疫失調及骨髓抑制因素相關，不同因素所致血小板減少癥治療原則也不同，其中骨髓抑制因素最為常見，嚴重骨髓抑制會導致治療周期延誤甚至中斷，不但會延長治療時間，嚴重還會對預后康復造成影響，其有效處理措施也受到了臨床的普遍關注[8-10]。

血小板減少癥屬于化療不良反應中較難處理的類型，以往臨床多采取期待療法或輸注血小板懸液的方式治療，但血小板輸注一方面增加了感染機會，另一方面血液新陳代謝快速，遠期升血小板效果不佳，而且血液資源較為匱乏，單純依靠輸血小板維持血小板計數難以解決根源問題。白介素-11注射是臨床治療化療后血小板減少癥的常用手段，血小板為自骨髓巨核細胞脫落的胞質小體，白介素-11對巨核細胞合成起到了刺激作用，為調控血小板數量的巨核細胞因子，其激活使得血小板數量增多[11]。隨著外源性巨噬細胞集落刺激因子、白介素-11的出現，在升高血小板方面發揮了一定作用，血小板生成因子與Mpl特異性受體相結合，具有調節巨核細胞增殖、分化、成熟、分裂作用，從而促進血小板生成，達到治療目的[12]。但實踐運用中發現，白介素-11注射整體療效并不滿意，并且肌肉痛、發熱等不良反應發生率較高，在心臟病與腎功能損傷患者中的應用受到限制[13-14]。

近年來，促血小板生成素類藥物在化療后血小板減少癥的臨床治療中廣泛使用，此類藥物能有效刺激骨髓造血干細胞形成，增加血小板數目，降低出血風險，且能快速升血小板，患者耐受性較高。海曲泊帕為一種新型促血小板生成藥，其為口服可吸收小分子TPO受體激動劑，進入人體后與骨髓巨核細胞表面的TPO受體跨膜區結合，活化骨髓巨核細胞質中的酪氨酸激酶及Janus激酶，而后引起MAPK、ERK1/2、STAT5等多種細胞信號通路關鍵因子的磷酸化，進而發揮促進骨髓巨核細胞增殖及分化的生物學功能，最終促進血小板生成。目前關于海曲泊帕的臨床療效及不良反應尚缺乏足量文獻探討。宋雪雯研究顯示[15]，海曲泊帕不僅具有促血小板升高的作用，還可調節患者機體的免疫功能，升高Tregs細胞及Breg細胞數量。

本文結果顯示，研究組的臨床總有效率明顯高于對照組，且治療后TPO及IL-11水平也明顯高于對照組，原因在于海曲泊帕屬于小分子物質，具有更高的治療活性；且其與內源性血小板生成素相似，升高血小板的藥理作用一致。本文結果顯示，治療期間兩組患者的血小板計數均較治療前升高，但治療不同時間組間血小板計數比較無統計學差異，說明海曲泊帕在升血小板方面與白介素-11效果差異不大。在不良反應方面，研究組更低，說明海曲泊帕治療腸癌化療后血小板減少癥的安全性可靠。

綜上所述，海曲泊帕對腸癌化療后血小板減少癥的療效良好，能顯著提升血小板計數，且不良反應少，值得臨床推廣，其升血小板原理可能與海曲泊帕促進TPO水平升高相關。本研究樣本較少，還需擴大研究樣本，延長隨訪時間，并開展多中心研究，以進一步驗證海曲泊帕的療效。