拉克替醇聯合亞胺培南西司他丁治療肝性腦病及對患者菌群紊亂狀態的改善效果

鮑姣麗 周 菲

河南科技大學第一附屬醫院，河南省洛陽市 417000

肝性腦病是由患者嚴重肝臟功能疾病，導致的機體代謝性功能紊亂和中樞神經系統失調的一類綜合征，發病后的主要臨床癥狀有意識障礙、行為異常和昏迷等，并隨著疾病的進展可導致患者全身多組織器官功能衰竭[1]。由于肝性腦病的發病和病情進展十分復雜，多重因素影響患者的發病，增加了該病的治療難度[2]。常規的治療方案包括吸氧、營養支持、維持水電解質平衡及抗感染治療等措施。肝性腦病患者在肝昏迷期間易合并全身感染，所以對于患者的抗感染治療十分重要。亞胺培南西司他丁是一種新型的碳青霉烯類廣譜抗生素，具有極小的分子結構，極易滲透至菌體細胞，且能抑制其細胞壁合成，具有較好的抗菌活性[3]。而對于肝性腦病患者減少腸道氨的生成和吸收也是其治療的重點措施。拉克替醇是一種新型的腸道菌群調節藥物，可通過酸化腸道內容物，減少腸道對氨的吸收，進而對肝性腦病患者發揮較好的治療效果[4]。本文旨在評估對肝性腦病在亞胺培南西司他丁治療基礎上增加拉克替醇治療的臨床療效及對患者腸道菌群分布的影響，具體如下。

1 對象與方法

1.1 觀察對象 選取2018年8月—2021年6月本院收治的70例肝性腦病患者，隨機分為觀察組和對照組，每組35例。觀察組：男18例、女17例，年齡40～75歲，平均年齡(59.87±9.97)歲，病程2～15d，平均病程(10.82±3.02)d；對照組：男20例、女15例，年齡40～75歲，平均年齡(61.09±9.76)歲，病程2～15d，平均病程(12.08±3.75)d。兩組基線資料無統計學差異(P>0.05)。納入標準：(1)患者經診斷確診為肝性腦病，符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[5]中的診斷標準；(2)患者年齡40～75歲；(3)患者對亞胺培南西司他丁、拉克替醇等治療藥物無禁忌證；(4)患者家屬對研究內容及治療方案知悉并簽署知情同意書；(5)研究方案經過醫院倫理學委員會審查批準。排除標準：(1)患者合并其他肝臟功能疾病；(2)入組前已經接受其他治療方案干預的患者；(3)基礎資料、臨床檢測數據缺失或不完整的患者；(4)中途因各種原因自愿退出本研究的患者。

1.2 方法 兩組患者均給予肝性腦病的基礎治療，包括吸氧、營養支持、維持水電解質平衡等。對照組以注射用亞胺培南西司他丁鈉(國藥集團，規格：1.0g，國藥準字H20074008)2.0g+250ml 0.9%氯化鈉注射液中稀釋后緩慢靜脈滴注，3次/d。觀察組以拉克替醇聯合亞胺培南西司他丁治療，亞胺培南西司他丁鈉用法、用量同對照組，另加拉克替醇散(正大天晴藥業，規格：5g，國藥準字H20020596)口服，給藥劑量為0.6g/(kg·d)，分3次服用。兩組患者連續治療2周后評估效果。

1.3 評價方案 (1)臨床療效：參照《中國肝性腦病診治共識意見》[6]標準制定：①顯效：患者表觀癥狀完全消退，肝功能指標恢復至正常范圍；②有效：表觀癥狀顯著減輕，肝功能指標和炎癥損傷因子水平顯著降低；③無效：治療后患者的表觀癥狀、肝功能指標、炎癥因子水平無改善。總有效率=顯效率+有效率。(2)肝功能指標：于患者治療前后采集空腹肘靜脈血約3ml，離心分離后以ATL100s型全自動生化分析儀(德國索福醫療設備公司)檢測總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)，試劑盒由合肥艾克曼生物技術公司提供。(3)腸道菌群分布：采集患者治療前后的晨起糞便約1g進行腸道菌群檢測，以DMi8 C型多功能電子顯微鏡(德國徠卡公司)檢測患者的腸道菌群包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌、酵母真菌等菌落數。(4)炎癥因子水平：以放射免疫分析法檢測胸腺基質淋巴細胞生成素受體(TSLPR)、CC趨化因子受體3(CCR3)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)水平，檢測儀器為CT-7600型放射免疫分析儀(深圳迪瑞醫療科技公司)。(5)治療安全性：比較兩組患者不良反應發生率。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率為94.29%，高于對照組的77.14%(χ2=4.200，P=0.040<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 肝功能指標水平 治療后觀察組TBil、DBil、ALT、AST水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組肝功能指標水平比較

2.3 腸道菌群分布 治療后觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌水平高于對照組，大腸桿菌、酵母真菌水平則低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組腸道菌群分布比較

2.4 炎癥因子水平 治療后觀察組MAPK、TSLPR、CCR3均低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組炎癥因子水平比較

2.5 治療安全性 兩組治療期間不良反應發生率比較無明顯差異(χ2=0.128，P=0.721>0.05)，見表5。

表5 兩組治療安全性比較[n(%)]

3 討論

隨著研究的深入，對于肝性腦病的發病機制也在不斷明確，其中普遍認可的是神經毒質產生增多或神經毒質的毒性效應提高，使得患者的中樞神經系統功能受到損傷，從而引發一系列癥狀。而在神經毒性物質中以氨代謝功能紊亂產生的血氨水平升高最為常見，腸道中的氨未經排泄再次吸收進入血液循環，進而發疾病。因此，基于對肝性腦病機制的分析，對于該病的治療主要采用抑制患者機體氨的升高及調節機體血氨代謝水平的方案。亞胺培南西司他丁是一種新型的廣譜抗生素，可以抑制肝性腦病患者腸道產尿素酶的各種細菌，進而抑制腸道氨的生成，同時亞胺培南西司他丁對于肝性腦病患者的全身性感染也有良好的治療作用。但隨著其應用的增多，單純的廣譜抗生素對于肝性腦病患者也存在療效不足的問題，且長期應用抗生素也會產生較為嚴重的肝毒性、腎毒性等不良反應。

本文中觀察組患者增加拉克替醇治療，使患者的臨床療效進一步提升，表明拉克替醇的聯合應用對于肝性腦病患者有較好的治療效果。這是因為拉克替醇是由山梨醇和半乳糖組成的雙糖衍生物，進入機體后不被胃腸道所吸入，以藥物原型的方式在結腸位置被腸道細菌分解，將拉克替醇降解為乙酸、丙酸等為主的酸性降解產物，從而使腸道的pH值大大降低，促使血液中的血氨轉移至腸道中形成無毒的銨鹽排出體外，進而抑制了氨的形成和吸收[7]。另外，拉克替醇還可在腸道中轉化為小分子有機酸，導致腸腔內的滲透壓升高，增加腸道內容物的含水量，促進腸蠕動，產生緩瀉作用，使得肝性腦病患者的有毒物質順利排出[8]。因此，拉克替醇的應用對于肝性腦病可以顯著提高治療效果。本文中觀察組治療后的肝功能各項指標均低于對照組，表明患者的肝功能得到有效恢復。

在肝性腦病患者中由于血氨類物質的增多，也使得患者的腸道菌群出現嚴重的紊亂狀態，在本文中也得到了證實。患者在治療前腸道菌群的檢測顯示有害菌比例占據優勢，經過拉克替醇治療后的觀察組患者腸道菌群中乳酸桿菌、雙歧桿菌水平高于對照組患者，而大腸桿菌、酵母真菌水平則低于對照組，表明經拉克替醇治療后患者的腸道菌群紊亂狀態也得到扭轉。在肝性腦病發病過程中也伴隨著多種炎癥損傷因子水平的升高。MAPK是一種機體重要的通路蛋白，在基因表達和細胞質功能活動中發揮關鍵作用，當機體受到炎性反應影響時，炎性反應刺激組織細胞，通過級聯反應激活MAPK通路，使得MAPK水平升高。TSLP屬于啟動炎癥反應的重要因子，TSLPR為其受體，主要在某些T細胞表面、單核細胞、樹突狀細胞上所表達，其主要在樹突狀細胞極化促進Th2型細胞因子產生的過程中發揮著重要的作用。趨化因子與白細胞募集浸潤炎癥皮損相關，而Th1、Th2細胞表達分化趨化性細胞因子受體，其中CCR3主要在Th1細胞表達，在肝性腦病患者中也有高表達。本文中觀察組治療后的MAPK、TSLPR、CCR3均低于對照組，表明拉克替醇治療后患者的炎癥損傷狀態得到有效恢復。在治療安全性方面，觀察組增加拉克替醇治療后，患者的不良反應未顯著增加，提示該藥的安全性良好。

綜上所述，拉克替醇聯合亞胺培南西司他丁治療肝性腦病的療效顯著，可改善患者肝功能指標，糾正腸道菌群紊亂狀態，抑制炎癥因子表達，且用藥安全性良好。