基于關聯規則與聚類分析的中藥治療新型冠狀病毒肺炎臨床處方用藥規律探討*

龔享文 崔開旺 盧沂沂 陳 謙 黃玉梅 劉 輝

贛州市第五人民醫院呼吸與危重癥醫學科 贛州市呼吸病防治研究所，江西省贛州市 341000

隨著新型冠狀病毒病(Coronavirus disease 2019，COVID-19)在全世界范圍內流行，國家衛健委制定了一系列的診治方案，從第三版開始就將中醫藥納入治療新冠肺炎治療方案[1]。有數據表明全國91.5%的確診患者使用了中醫藥進行治療，總體有效率達到90%以上[2]。此外，大量研究表明，中醫藥在此次疫情中發揮了重要的作用，中醫藥治療能緩解COVID-19患者癥狀，縮短病程，降低重癥轉化率及死亡率，提升臨床治愈率等[3-6]。我院作為贛州地區診治新型冠狀病毒肺炎第一定點醫院，收治了贛州地區大部分確診COVID-19患者，并采用了中西醫結合的治療方案對COVID-19患者進行救治，預后良好。本研究收集并整理了我院COVID-19患者的中醫臨床處方數據，基于關聯規則、k均值聚類分析模型等方法對中藥治療COVID-19的用藥頻次、四氣、五味、歸經、藥效類別和組方規律等進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集整理2020年1—2月我院收治確診的COVID-19肺炎患者資料。納入標準：(1)具有完整的病歷信息；(2)進行了中醫藥治療，且處方組成及劑量明確。排除標準：(1)病歷信息缺失者；(2)未進行中醫藥治療；(3)進行了中醫藥治療，但缺少相應中醫處方數據的。經篩選，共納入符合標準的COVID-19患者40例，其中男22例，女18例，年齡16～80歲，平均年齡(46.93±17.61)歲。

1.2 藥物名稱規范 以《中華人民共和國藥典》(2015年版)[7]為標準，將患者使用方劑中的中藥材藥名稱進行統一化處理，例如“生麻黃、田麻黃”統稱為“麻黃”，“柳桂、桂木枝”統稱為“桂枝”，“山蒲扇、夜干”規范為“射干”。

1.3 數據錄入及分析 運用中醫傳承計算平臺(V3.0)軟件錄入整理新冠肺炎患者的數據，建立新冠病毒肺炎的臨床中醫處方數據庫，并進行統計分析。為確保數據的準確性，采用雙人錄入方法對數據進行錄入，如出現分歧，則由第三人進行確定。首先，選擇“統計分析”版塊，對中藥的四氣、五味、歸經、功效進行描述統計并制成雷達圖；其次，選擇“方劑分析”，對中藥治療新冠肺炎處方進行關聯規則、聚類分析，獲得核心藥物組合、常見配伍組合等信息，網絡可視化展示核心藥物關系。

2 結果

2.1 中藥頻次分析 中藥方劑共95張，中藥53味，累計頻次為1 949次。其中出現頻次≥80次的中藥有4味，依次為桂枝、麻黃、苦杏仁、射干，累計出現350次。共計20味高頻中藥的用藥頻次≥58次，見表1。

表1 治療新冠肺炎的中藥使用情況

2.2 四氣五味和歸經分布情況 藥物的四氣、五味、歸經信息以《中華人民共和國藥典》(2015年版)為標準。四氣以寒、熱、溫、涼、平進行劃分，治療新冠肺炎的中藥以寒性藥為主，平性藥與溫性藥次之。中藥四氣具體分布如圖1所示。五味以酸、苦、甘、辛、咸進行劃分，治療新冠肺炎的中藥以甘、苦、辛三味藥為主，中藥五味具體分布如圖2所示。對歸經分布進行分析，可見治療新冠肺炎的藥物主要歸于肺經，胃、脾、心、肝經次之，腎、大腸、膀胱、膽、小腸經亦有涉及，未涉及三焦、心包經。中藥歸經雷達圖如圖3所示。

圖1 四氣統計雷達圖

圖2 五味統計雷達圖

圖3 歸經統計雷達圖

2.3 中藥功效分析 以《中華人民共和國藥典》(2015年版)為標準，對治療新冠肺炎的中藥進行藥物功效統計，結果顯示最主要的為清熱類藥物，其次為解表類、補虛類、化痰止咳平喘類藥物，平肝息風類、溫里類、利水滲濕類藥物也占一定比例，見圖4。

圖4 藥物功效統計圖

2.4 核心藥物組合及關聯規則 應用關聯分析的方法挖掘治療新冠肺炎的中藥臨床處方中的藥物關系，設定支持度個數為80，對數據分析，獲得11對用藥頻次≥80次的藥對，如表2所示。

表2 中藥治療新冠肺炎藥物高頻藥對組合(頻次≥80次)

設定置信度為1.00，共獲得關聯規則22條，治療新冠肺炎的中藥核心藥物組合包括麻黃,苦杏仁→桂枝、麻黃，射干→桂枝等，詳見表3。通過平臺的“網絡拓撲”功能，將核心藥物組合關系進行可視化處理，見圖5。

表3 中藥治療新冠肺炎藥物關聯規則分析

圖5 核心藥物組合關系網絡圖

基于k均值聚類算法聚類分析，設置聚類個數為3，得出3個核心組合，組合1：苦杏仁、桂枝、射干、麻黃、蘆根；組合2：茯苓、桂枝、白術、石膏、黃芩；組合3：桂枝、干姜、麻黃、醋五味子、白芍。為顯示聚類的效果，進一步將聚類分析與回歸模型相結合，見圖6。

圖6 中藥臨床處方聚類分析圖

3 討論

COVID-19屬于中醫疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，病位在肺，基本病機特點為“濕、熱、毒、瘀”[8]。其主要癥狀為發熱、干咳、乏力，部分患者以嗅覺、味覺減退或喪失等為首發癥狀[9]。中藥治療具有副作用小、多靶點、多層次、經濟實惠等諸多優點。中藥在緩解COVID-19患者的臨床癥狀、降低重癥轉換率、縮短核酸轉陰時間、提高臨床治愈率等方面起到一定的作用。

我院治療COVID-19的中藥處方中，前20味中藥出現頻次≥58次，頻次≥80次的高頻藥味包括桂枝、麻黃、苦杏仁、射干等。藥物四氣分析結果顯示，中醫治療COVID-19用藥以寒性藥為主，這與贛州地區，氣候炎熱，空氣濕度大，熱邪夾濕明顯的地區氣候息息相關。中藥五味分析結果以甘、苦、辛三味為主，酸、咸兩味藥的使用較少。趙文翰等人的研究也表明，用于治療新冠肺炎的藥物中五味以苦、辛、甘為主；江西、湖南等內陸地區則以寒性藥物為主[10]。在藥物歸經方面，以肺經為主，同時涉及胃、脾、心、肝、腎、大腸等經。新冠肺炎的傳播途徑主要是經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，肺是COVID-19的病位所在，是外邪侵襲首當其沖之臟。新冠肺炎除發熱、干咳、乏力等癥狀外，也會出現嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，歸經脾胃，也反映了其濕邪致病的病機特點，宜用化濕和胃兼以解毒之法。《黃帝內經·素問》咳論篇：“五臟六腑皆令人咳,非獨肺也”，故同時兼顧心、肝、腎等經，五臟同調，反映了中醫用藥的“整體觀念”。中藥功效類別以清熱類藥物為，其次為解表類、補虛類、化痰止咳平喘類藥物，這與COVID-19“濕、熱、毒、瘀”的基礎病機認識是一致的。

基于關聯規則的方法對藥物關系進行了分析，結果顯示，將支持度個數設定為80，獲得高頻次的藥對11對；設定置信度為1，共獲得關聯規則22條。高頻藥對組合和關聯規則主要涉及的有四味中藥—桂枝、麻黃、苦杏仁、射干。桂枝具有發表解肌、溫經通脈、助陽化氣、平沖降氣的功效，屬辛溫解表藥[11]。麻黃具有發汗散寒、宣肺平喘、通調水道、利水消腫的功效，屬辛溫解表藥[12]。苦杏仁善于降氣、止咳平喘、潤腸通便，屬化痰止咳平喘藥[13]。射干具有清熱解毒、消痰、利咽，屬清熱解毒藥[14]。

對高頻中藥進行k均值聚類算法聚類分析，可分為3個核心組合。對核心組合的藥味情況進行分析，發現其中蘊含“麻黃杏仁射干湯”“茯苓桂枝白術甘草湯”與“小青龍湯”等中醫經典方。麻黃杏仁射干湯出自《金匱要略》，“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”，主治寒飲郁肺所致的咳喘證[15]。茯苓桂枝白術甘草湯和小青龍湯均出自《傷寒論》，茯苓桂枝白術甘草湯，溫陽健脾，利水降沖，主治脾陽虛不能制水，水停胸脅所致痰飲證[16]；小青龍湯有解表散寒、溫肺化飲、止咳平喘之功效，主治外感風寒、寒飲內停之證[17]。

本研究對我院中藥治療COVID-19的處方規律進行了分析，雖然本研究具有樣本量較小，可能受當地氣候及我院醫師的用藥習慣影響等局限性，但也能體現贛州地區中藥治療COVID-19的用藥特點，為中醫藥治療COVID-19提供一定的參考，為挖掘治療新冠肺炎新處方提供依據。