替羅非班動脈局部給藥在內囊預警綜合征患者中的療效觀察

馬媛媛，陳楓蕾，容瓊文

海南醫學院第一附屬醫院神經內科，海南海口 570102

內囊預警綜合征是一種罕見的短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA），發病率約占TIA的1.5%[1]。最早由Donnan 等人于1993 年提出，早期定義為24h 內至少存在3 次刻板樣偏側運動功能或感覺功能障礙，影響2 個或更多解剖區域，如顏面部、手臂和腿，不伴有皮質癥狀，后來的研究定義為72h 甚至延長至7d[2]。內囊預警綜合征雖然發病率低，但進展為腦梗死的發生率高，且通常預后不佳[3]，頻繁發作的功能障礙增加患者的焦慮情緒。目前其發病機制尚不清楚，大部分研究認為與小動脈病變相關，且缺乏公認的標準治療方案，口服抗血小板藥物、抗凝治療、擴容、降纖、穩定斑塊和控制血管危險因素等手段很難阻止其再發作[4]。研究表明替羅非班是一種速效高選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑，在急性輕中度腦梗死患者中靜脈應用替羅非班是安全的，也可用于機械取栓失敗后的補救治療[5]。研究顯示血管內介入治療聯合應用替羅非班并不增加不良反應的發生率，并可改善患者遠期預后[6]。本研究收集10 例接受動脈局部應用替羅非班氯化鈉注射液治療內囊預警綜合征患者的臨床資料，分析內囊預警綜合征患者的危險因素、臨床特點及其預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2020 年1～12 月于海南醫學院第一附屬醫院住院治療的內囊預警綜合征患者10 例。納入標準：符合內囊預警綜合征的診斷標準；年齡18～80 歲；家屬及患者簽署介入手術知情同意書及動脈應用替羅非班知情同意書。排除標準：肝腎功能不全者；大血管閉塞患者；血小板減少患者；近3 個月內接受外科手術或有嚴重外傷史；合并精神系統疾病、腫瘤患者；孕產婦。本研究經海南醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2021 科研第75 號）。

1.2 治療

所有患者行血管介入治療，經動脈導管給予8～10ml 的替羅非班氯化鈉注射液[批準文號：國藥準字H20041165，生產單位：遠大醫藥（中國）有限公司，規格：100ml:鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S 計）5mg與氯化鈉0.9g]，術后持續給予靜脈內泵入6～8ml/h替羅非班，持續時間24～72h。術后24h 復查顱腦CT，無出血則加服雙聯抗血小板藥物，替羅非班和雙聯抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100mg+氯吡格雷片75mg）重疊治療4～6h。

1.3 觀察指標

①血管介入治療后24h 行顱腦CT 掃描確定是否存在顱內出血；若患者出現任何的神經功能惡化應立即復查顱腦CT，顱內出血情況根據歐洲急性卒中協作研究分為5 類[7]。②神經功能評分采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評價：記錄入院時、動脈介入手術前及動脈注入替羅非班24h、48h 和術后7d 的NIHSS 評分。③術后 90d 的改良 Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分，mRS 評分0～2 分時定義為獲得良好預后。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行分析處理。計量資料符合正態分布的以均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布的以中位數進行統計描述。

2 結果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入10 例患者，其中男8 例，女2 例，年齡49～79 歲，平均（64.7±10.5）歲，既往均無缺血性卒中、缺血性心臟病、周圍血管病病史，其中高血壓7 例，糖尿病4 例，房顫1 例，高脂血癥4例，高同型半胱氨酸血癥2 例；3 例有飲酒史，4 例有吸煙史。10 例患者中2 例表現為TIA，術前彌散加權成像未見新發梗死病灶，8 例表現為進展性卒中，見表1。

表1 患者的人口學特征、危險因素、血管情況和結局

2.2 入院時及治療前后的NIHSS 評分變化

從首次出現癥狀至動脈局部給藥中位時間為32h，最短時間為13h，最長時間為84h。其中3例患者給予雙聯抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100mg+氯吡格雷片75mg）治療，患者仍存在反復發作性神經功能缺損且癥狀進行性加重。動態監測患者的NIHSS 評分變化，患者入院時的中位NIHSS 評分2.5 分，術前NIHSS 評分6 分，術后24h 的NIHSS評分6 分、術后48h 的NIHSS 評分5 分；術后7d的NIHSS 評分5 分。

2.3 患者治療后的不良反應發生情況和預后

術后不良反應包括顱腦出血和顱腦CT 提示中線移位。所有患者住院期間無不良反應發生。隨訪中1 例患者失訪，9 例患者90d 的mRS 評分中位評分1 分，其中4 例患者完全恢復未遺留任何后遺癥狀，2 例患者遺留嚴重后遺癥（mRS 評分≥3 分）。患者7 的mRS 評分3 分，該患者從發病至血管介入治療共84h，且該患者存在高血壓、糖尿病，伴顱內血管狹窄，在聯合應用雙聯抗血小板藥物治療的情況下其神經功能缺損癥狀進行性加重，后行支架植入+動脈局部注射替羅非班治療。患者10 的mRS 評分4 分，該患者從發病至血管介入治療共32h，且存在心房顫動，伴大腦中動脈狹窄，在聯合使用雙聯抗血小板藥物治療情況下，患者癥狀持續加重后行機械取栓+動脈注射替羅非班治療。

3 討論

內囊預警綜合征是一種罕見的臨床綜合征，表現為反復發作性刻板樣偏側運動功能或感覺功能障礙，不累及皮質，普遍認為內囊預警綜合征與顱內外大動脈病變關聯不大，而與顱內小血管病變有關[8]。本文回顧性收集10 例內囊預警綜合征患者的臨床資料，發現多數為高齡患者，平均年齡65 歲，其中5 例患者不存在顱內外血管狹窄。大部分患者合并高血壓、糖尿病等基礎疾病，并有吸煙和飲酒史。

目前，內囊預警綜合征尚無統一的標準治療方案，研究指出口服抗血小板藥物難以阻止患者最終發生腦梗死，40%～60%的患者在10d 內演變為腦梗死[9-10]。研究指出重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓有一定療效，可改善神經功能缺損，但不能阻止最終發生腦梗死的結局[10-11]。研究表明替羅非班是一種短效的、可逆性的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，可抑制纖維蛋白原與血小板結合，有效防止血小板聚集和繼發性血栓形成[12]。多項研究顯示，替羅非班在急性腦梗死患者中的應用并不增加不良反應，是一種安全的抗血小板聚集藥物[13-16]。本研究采用動脈局部注射替羅非班，動脈給藥可直接作用于血栓部位，快速溶解血栓并可減少藥物用量和不良反應發生。本研究中無1 例患者出現不良反應，結合既往的文獻報道提示動脈局部注射替羅非班是安全的。

如何阻止內囊預警綜合征進一步發展，改善患者的最終結局是臨床治療急需解決的問題。本研究納入患者存在不同程度的發作或進行性加重。患者術前NIHSS 評分較入院時加重，提示患者神經功能缺損癥狀在抗血小板聚集、穩定斑塊等治療方案下未得到有效控制。術后NIHSS 評分較術前均有不同程度的改善，雖差異無統計學意義，但可見隨著時間的推移，患者的NIHSS 評分逐漸降低，提示患者神經功能缺損癥狀有一定程度的改善。90d 的mRS評分結果顯示，7 例獲得良好結局。Tang 等[6]研究指出血管介入治療聯合動脈應用替羅非班可提高血管再通率，并改善第90 天的mRS 評分。由此推測，替羅非班局部應用可減輕內囊預警綜合征患者的神經功能缺損癥狀，改善遠期預后。

血管介入治療聯合動脈應用替羅非班在急性腦梗死的應用仍存在爭議。其中替羅非班的用量、患者選擇和手術時機仍是目前爭議的焦點。指南推薦動脈注射替羅非班為機械取栓失敗后的挽救治療手段。對小動脈閉塞導致的缺血性腦卒中，動脈取栓、支架置入等方式不能解決血栓負荷問題。動脈局部應用替羅非班對小動脈閉塞引起的急性缺血性卒中可能是一種新的可供選擇的治療方案。基于現有證據，動脈局部應用替羅非班治療的時機仍存在爭議，但本研究結果表明患者越早治療，術后獲益的可能性越大。

綜上所述，內囊預警綜合征患者動脈局部應用替羅非班未增加不良反應，可一定程度上促進患者的神經功能恢復。