支氣管腺樣囊性癌誤診原因分析并文獻復習

周兆珍，徐 靜，李專生，黃 澤，王正艷

支氣管腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是一種罕見的涎腺型惡性上皮腫瘤，極少作為呼吸道原發腫瘤出現，占所有涎腺腫瘤的10%，占所有頭頸部惡性腫瘤的1%～2%，占所有支氣管肺癌的1%以下[1-2]。據報道，ACC在氣管腫瘤中的發病率較高，約占15%[3]，僅次于鱗癌。位于呼吸道內的ACC常見癥狀有：咳嗽咳痰、伴或不伴咯血、喘息、呼吸困難、全身乏力和活動耐量下降等。與支氣管哮喘、支氣管炎等常見呼吸道疾病癥狀相似，且惡性度低，病程長,故容易誤診，大多數病例從發病到確診約需1年時間，確診時已屬晚期，從而延誤治療。本研究選擇我院2019年3月—2022年4月以哮喘樣癥狀就診的支氣管ACC，通過回顧性分析的方法查閱相關病例資料，并結合文獻進行復習，對支氣管ACC的臨床特點、檢查方法、治療及預后等方面進行總結。

1 病例資料

【例1】女，67歲。因“反復喘息11個月”入院。患者自訴11個月前無明顯誘因出現反復喘息，活動后加重，偶有咳嗽，干咳為主，有明顯氣道異物感。于當地醫院完善胸部X線示：未見明顯異常，故診斷為支氣管哮喘，之后一直以哮喘對癥處理，起初能有所緩解，但隨著病程的延長，治療效果甚微，故就診于我院。否認吸煙史，專科查體：雙肺呼吸音粗；肺功能：輕度阻塞型肺通氣功能障礙，彌散量、肺總量正常，殘氣量、殘總比升高。胸部CT平掃+增強：氣管上段管腔內(胸1椎體水平)見結節狀軟組織密度影，大小約1.7 cm×1.4 cm，邊界清晰(圖1a)。支氣管鏡檢查：氣管內距聲門3.5 cm處見新生物，將管腔阻塞約90%，基底部1～4點方向可隨呼吸稍活動，質地較硬，表面有血供，氣管鏡不能通過裂隙(圖1b)。鏡下診斷：氣管內新生物。家屬要求轉上級醫院行介入等治療。7 d后于外院行電子支氣管鏡檢查，病理報告示(氣道)惡性腫瘤；免疫組化：CK7、CK8/18、CK5/6、P63、SMA、CD117、Vimentin(+),S-100(部分+),TTF-1、GFAP(-),Ki-67 LI約10%；結合鏡下形態及免疫標記，符合ACC。1個月后于該院行支氣管鏡下腫物切除術后癥狀明顯緩解，定期于該院行電子支氣管鏡復查，7個月后電子支氣管鏡檢查示氣管新生物較前增大，患者訴間斷刺激性咳嗽，再次就診于我院擬行放療。經心胸血管外科醫師評估后有手術指征，故先行氣管腫瘤切除術+淋巴結清掃術治療，術中電子支氣管鏡探查見腫塊位于環狀軟骨下方氣管前壁，腫塊長約1.5 cm，沿腫塊上緣、下緣楔形切除。術后癥狀明顯緩解，術后病理檢查：蘇木精-伊紅染色可見篩狀結構，基底樣細胞均勻分布并排列在大小不一的巢中；診斷：(支氣管中段)ACC侵及軟骨，癌組織侵犯神經，未見明顯脈管侵犯。為了更好地保護周圍正常組織、減輕放射性損傷，提高腫瘤區的劑量，進而提高局部控制率，放療方式擬選擇調強放療。以患者氣管瘤床病灶為臨床靶區，外放5 mm為計劃臨床靶區(PCTV)，PCTV 60 Gy/30 F，計劃5野調強放療30次，患者第2次放療結束后要求出院，后按計劃繼續于門診行放療。

圖1 支氣管腺樣囊性癌影像學表現(女，67歲)1a.胸部CT示：氣管上段管腔內見結節狀軟組織密度影，邊界清晰;1b.電子支氣管鏡檢查示：氣管內見新生物，阻塞管腔，質地較硬，表面有血供

【例2】女，53歲。因“反復喘息1年，加重伴咳嗽4 d”入院。患者于1年來常因活動后出現喘息，休息后可有緩解，偶有咳嗽。多次就診于當地醫院，以支氣管炎對癥處理，癥狀稍有緩解，因其反復發作，故完善胸部X線檢查示未見明顯異常，后以支氣管哮喘對癥治療，隨著病程延長，癥狀緩解不明顯，故就診于我院。否認吸煙史，專科查體：雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音。胸部CT：氣管隆突后方可見類圓形密度增高影，約2.6 cm×3.2 cm，邊界清，密度均勻，CT值約26 HU，氣管及支氣管受壓變窄(圖2a)。血常規示：白細胞18.9×109/L，中性粒細胞為0.86，超敏C反應蛋白51.43 mg/L。入院第2天清晨去彩超室做檢查過程中突發喘息加重，回病房后立即行吸氧、甲潑尼龍抗炎、霧化吸入等治療，患者喘息有緩解，間斷咳嗽，無發熱。夜間患者呼吸困難加重，心跳驟停，立即行心肺復蘇術，球囊輔助通氣，轉重癥醫學科進一步治療；搶救成功后患者繼發抽搐，考慮為缺血缺氧性腦病繼發癲癇，請神經內科會診后，加用丙戊酸鈉持續鎮靜，待病情穩定后行頭部磁共振檢查。床邊支氣管鏡檢查：管腔內距門齒約25 cm處隆起占位，阻塞氣管約95%(圖2b)，狹窄處距隆突約1.5 cm，隆突銳利，黏膜充血。鏡下診斷：氣管下段占位，Ⅲ區，外壓型，狹窄5級。患者長期呼吸不適及此次急性呼吸困難導致心跳驟停考慮與氣管隆突處受壓導致氣道極度狹窄有關，為舒張氣道，減輕癥狀，第3天行“支氣管鏡下氣管支架植入術”，術中將所見氣管支氣管分泌物抽吸干凈后使用西格瑪直筒金屬支架植入，氣管直徑16 mm，長度40 mm，撐起氣管狹窄，貼合好，左、右支氣管各管腔口通暢。第5天行床邊電子支氣管鏡檢查見氣管支架未移位。雙側支氣管腔少許分泌物，給予抽吸干凈后留取標本送檢。病理檢查：支氣管黏膜間質內見篩網狀增生的腺體；免疫組化結果：PCK(+)，CD117(部分弱+)，Vimentin(-)，SMA(肌上皮+)，TTF-1(-)，S-100(+)，P63(肌上皮+)。病理檢查結合免疫組化結果考慮ACC(肺活檢)；腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶>300 ng/ml。第7天復查頭部+胸部CT平掃+增強：①大腦縱裂密度增高考慮蛛網膜下腔出血可能，腦組織腫脹；②左肺上葉舌段及下葉改變考慮感染性病變，對比前片感染灶部分吸收；③氣管插管術后，氣管隆突后方密度增高影，考慮囊腫；④肝左外葉低密度影考慮囊腫。因患者治療效果不佳，可能出現持續昏迷，植物生存，后續反復抽搐可能，且可疑顱內蛛網膜下腔出血，合并縱隔惡性腫瘤，預后極差，故家屬要求轉上級醫院進一步治療，家屬自述最終因后續治療無效而死亡。

圖2 支氣管腺樣囊性癌影像學表現(女，53歲)2a.胸部CT示：氣管隆突后方可見類圓形密度增高影，邊界清，氣管及支氣管受壓變窄；2b.電子支氣管鏡檢查示：管腔內隆起占位，阻塞氣管

【例3】男，81歲。主因“反復咳喘2年，再發加重2 d”入院。患者2年來常因受涼后出現陣發性咳嗽，氣喘不適，多咳白色黏液痰，咳痰費力，多次就診于當地醫院，診斷為支氣管哮喘，予以抗感染、平喘、止咳等對癥支持治療后癥狀有所好轉，2 d前患者受涼后突發喘息加重，伴發熱，靜息狀態下即出現喘息不適，活動后加重，伴胸悶、氣促、腹脹，按哮喘持續狀態予以對癥處理后上述癥狀未見明顯緩解，故就診于我院。有吸煙史。專科查體：雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干、濕性啰音，主要為哮鳴音。胸部CT：氣管隆突上見小團狀稍高密度影，大小約1.4 cm×1.3 cm(圖3a)。腫瘤標志物：鱗狀細胞癌相關抗原2.11 ng/ml。電子支氣管鏡檢查：氣管下段多發團塊狀新生物，距聲門約11 cm，阻塞管腔約85%，右側支氣管：右主支氣管新生物，右下基底段分泌物。鏡下診斷：氣管下段多發團塊狀新生物，阻塞管腔約85%(圖3b)，右主支氣管新生物，右下基底段黏膜炎癥。入院第10天行“支氣管鏡下氣管腫物消融術”，術中見氣管距聲門約8 cm處凸起新生物，約11 cm處大塊新生物，呈串珠狀，基底位于氣管軟骨部，延伸至隆突上。術中氣管下段新生物使用熱圈套器套扎活檢3次，再使用雙極電凝消融，超高頻電刀電切，氬氣刀消融，冷凍治療消融，激光刀消融。交替行支氣管鏡下特殊治療20次，將新生物分次取出，生理鹽水反復灌洗4次，特殊治療經過60 min后，新生物僅有氣管軟骨部分殘根，氣管通暢95%。術后病理檢查：(上氣道)ACC；免疫組化結果：CD117(+)，CK7(+)，TTF-1(-)，Calponin(部分+)，P63(+)，SYN(-)。入院第12天復查胸部CT：與前片相比，氣管隆突上病灶已清除；入院第15天復查電子支氣管鏡：氣管下段腫瘤消融術后，少許焦痂及消融后壞死物,向隆突上延伸，質地脆弱，觸之出血。右側支氣管：右主支氣管新生物，黏膜浸潤。鏡下診斷：氣管下段腫物消融術后。術后患者上述癥狀明顯緩解，病情穩定。因患者高齡，心肺功能極差，無法耐受放化療，故建議轉上級醫院行氣管粒子支架植入治療，患者及家屬表示知情理解，但拒絕進一步治療，要求出院療養，目前一般情況尚可。

圖3 支氣管腺樣囊性癌影像學所見(男，81歲)3a.胸部CT示氣管隆突上管腔內見小團狀稍高密度影；3b.電子支氣管鏡檢查示：氣管下段多發團塊狀新生物，阻塞管腔

2 討論

2.1臨床特點 支氣管ACC好發于40～60歲人群。本文報道的例2為此年齡段患者，且為女性、無吸煙史，與ELLINGTON等[4]報道相符。其特點是惡性程度低，起病緩慢、隱匿、病程長。常見癥狀有：咳嗽咳痰、伴或不伴咯血、喘息、呼吸困難、活動耐量下降及全身乏力等。常見體征為雙肺呼吸音增粗或減弱，喘息明顯時可聞及哮鳴音。其臨床表現及體征無顯著特異性，患者常不予重視，病情加重時才就診，上述臨床表現及體征酷似哮喘、慢性阻塞性肺疾病等常見呼吸道疾病，故容易漏診、誤診。本文3例均因“喘息加重”而就診，因其表現為哮喘樣癥狀，故以“支氣管哮喘”治療，從發病到確診約1年，從而延誤治療，其中例2因嚴重的中央氣道狹窄導致呼吸心跳驟停，雖搶救成功，但最終因不可逆的多器官功能衰竭而死亡。

2.2診斷方法 胸部CT平掃是有效的非侵入性檢查，可用于早期發現可疑的氣道或肺部病變，尤其是上氣道病變。陶梅梅等[5]報道支氣管ACC胸部CT主要表現：①腔內廣基底型：瘤體在基底部的氣管管壁呈浸潤性增厚，并向管腔生長，呈偏心性狹窄，形似“半月征”。②管壁浸潤型：氣管管壁呈彌漫性或節段性不均勻增厚，并向管腔呈環形狹窄，形似“面包圈樣”，若管壁向外增厚侵及鄰近組織，則界限不清。③腔內、外生長型：瘤體沿氣管管壁呈浸潤生長并凸向管腔內、外，周圍組織與管壁界限模糊。本文中例1和例3屬于典型的腔內生長型，阻塞管腔≥85%，從而導致呼吸困難。電子支氣管鏡檢查也是目前臨床上不可或缺的檢查手段，其不僅能夠通過肉眼直視腫瘤形態大小、生長部位、累及范圍及管腔狹窄程度，還能取適當的組織供病理學檢查明確診斷。本文3例均通過電子支氣管鏡檢查并取活組織進行病理檢查，從而明確了診斷。PET-CT平掃更有助于檢測腫瘤復發或轉移，但因價格昂貴而限制了其廣泛使用。

病理學檢查仍是診斷支氣管ACC的金標準，JASO和MALHOTRA[6]報道了氣管-支氣管ACC的3種組織學亞型與預后之間的關系：①最常見的是篩狀結構，有明顯的假性囊腫，周圍有基底樣細胞均勻分布，細胞質很少，排列在大小不一的巢中，界限清楚，此型預后最佳。②其次是管狀結構，小梁細胞的基底樣細胞排列成巢狀，周圍有數量不等的嗜酸性透明基質。③最不常見及最具攻擊性的是實性結構，有基底樣細胞聚集，無篩狀或管狀結構形成，腫瘤細胞較大，有有絲分裂和粉刺壞死，此型預后最差[6]。本文3例中，例1和例2有典型的篩狀結構，基底樣細胞均勻分布并排列在大小不一的巢中。但臨床上以混合類型多見，單一類型非常罕見。根據每種類型所占百分比的不同，建立了氣管-支氣管ACC的分級系統[7]。從1級到3級，篩狀或管狀結構的百分比下降，而實性成分的百分比增加，具體為：1級無固體成分；2級固體成分<30%；3級固體成分>30%。但原發性氣管-支氣管ACC的組織學表現也會與類癌或黏液腺癌混淆，故需要做進一步的免疫組化，包括廣譜角蛋白、CK7、肌動蛋白、P63和腦源性神經營養因子。事實上，肌上皮標志物的表達，如P63、SMA、C-kit和S-100蛋白對診斷原發性氣管-支氣管ACC有重要價值[8]。HUANG等[9]報道了1例罕見的氣管-支氣管ACC，免疫組化中CK7、SMA、Calponin、C-kit、P63和S-100蛋白表達陽性。本文免疫組化結果顯示，例2 SMA、S-100、P63表達陽性，例3 CK7、Calponin、P63表達陽性，與文獻報道相符。在細胞遺傳學方面有染色體3p14和9p的雜合子丟失[10]。然而，關于EGFR和KRAS的突變尚未見報道。MYB重排是支氣管ACC所特有的，可在診斷不明確的情況下提供參考[10-11]。

2.3治療與預后 因為支氣管ACC罕見，所有關于此病的資料大多數為病例報道，故無標準化的治療策略。在大多數病例報道中ACC采用手術切除[12-15]，無論腫瘤組織的病理類型如何，最常采用的手術方式是氣管切除術，其次是肺葉切除術和肺楔形切除術。本文例1則是采用肺楔形切除術，術后恢復可。完全手術切除是首選的治療手段，5年總生存率為70%～100%[16]。若因腫瘤過大而難以完全切除者，可予以新輔助放化療，為根治性手術創造機會。盡管支氣管ACC完全切除的成功率較低，但術后加用放療可降低局部復發的風險，從而獲得良好的預后。放療劑量與原發性氣管-支氣管ACC治療效果可能存在劑量-反應關系[17]。在JE等[16]研究中，9例支氣管ACC患者分為高劑量組(≥70.8 Gy)和低劑量組(≤70.2 Gy)，每次放療劑量為1.8～2.2 Gy，總劑量為66～80 Gy。結果表明：與低劑量組相比，高劑量組的5年局部無復發生存率和總生存率較高。由此可見，在一定治療劑量范圍內，其劑量和療效呈正比。HRT可以通過高度適形技術向腫瘤靶點提供大劑量輻射，這適用于無法切除的支氣管ACC。HRT被認為更適用于α/β值較低的惡性腫瘤，如前列腺癌[18]。由于原發性氣管-支氣管ACC是一種低度惡性腫瘤，所以理論上HRT能夠應用于該病的治療。實際上，HRT與常規放療相比，在提高局部控制率和增加生物有效劑量方面具有很大優勢，已廣泛應用于周圍性早期非小細胞肺癌的治療。此外，眾多研究探索了HRT在核心部位腫瘤中的作用，結果仍有爭議。因其對主要血管、支氣管樹、食管、心臟等的毒副作用較大，從而限制了其在中央氣道病變的支氣管ACC患者的應用。因此，需要更多的臨床研究來探索理想的組分和劑量，以保證長期療效，從而提高患者的生活質量，延長總生存期[18]。該腫瘤還有沿氣管支氣管樹廣泛生長的趨勢，故手術過程中應盡可能完全切除，予以氣管支氣管成形術。既往有研究報道少數病例采用支氣管鏡介入治療，但在近幾年的報道中，支氣管鏡介入治療的優勢已成為熱點[19-20]。ELHIDSI等[19]報道了1例對于瘤體過大不可切除的支氣管ACC伴危及生命的嚴重中央氣道阻塞行支氣管鏡下介入治療后序貫放化療可能會獲得出乎意料的效果；趙劍波等[20]報道了支氣管鏡介入治療能改善一部分姑息性治療患者的通氣情況，并提高生活質量，從而延長總生存期。房延鳳等[21]也報道了支氣管鏡介入治療可極大改善管腔狹窄情況，明顯緩解氣促、喘息等癥狀。本文例3，因患者高齡、心肺功能極差、手術風險很高，故考慮通過支氣管鏡下行氣管腫物消融術，采用雙極電凝消融，超高頻電刀電切，氬氣刀消融，冷凍治療消融，激光刀消融。交替行支氣管鏡下特殊治療20次，術后氣管通暢95%，新生物僅有氣管軟骨部分殘根。電子支氣管鏡介入治療可成功治療良性或惡性腫瘤引起的中央氣道阻塞。氣道內腫瘤消融或凝固的熱療法包括電灼、氬等離子體凝固和冷凍療法[22-23]。

有文獻報道，支氣管ACC的預后主要取決于組織學分型、腫瘤分期及手術切緣狀態[24-25]。腫瘤大小和年齡是預后的獨立影響因素，大多數早期支氣管ACC患者預后良好。盡管支氣管ACC被稱為“低度惡性、無痛性腺癌”，但其具有侵犯神經、遠處轉移和局部復發的高度傾向[26-27]，患者的淋巴結轉移率為18.2%～35.3%。既往有研究報道，淋巴結轉移與ACC預后無關[2，28-32]，但在近年研究發現，淋巴結轉移率和轉移的淋巴結數是預后的影響因素[33-37]。WO等[38]研究表明，支氣管ACC和瘤體較大都是淋巴結轉移的危險因素，并且淋巴結轉移率≤0.07與良好的預后有關。因此，在未來的臨床工作中，我們應完善淋巴結的相關檢查，為患者提供更為準確的預后分析。大多數研究表明，術后輔助放療能很好地控制疾病的進展并延長總生存期，但也有文獻研究表明，放療劑量可能會干擾疾病的控制，周圍神經侵犯也被視為預后不良的影響因素[39]。大部分支氣管ACC預后良好，但當管腔極度狹窄而致嚴重呼吸困難時，病死率上升。HADJU等[40]研究報道，支氣管ACC的平均生存時間為9年，而鱗狀細胞癌為9個月，5年總生存率約為30%，但當有氣管外擴張時，生存率降至18%。因此，管腔外侵犯也是預后不良的因素之一。本文例2即因氣管隆突處被管腔外占位性病變擠壓而致管腔極度狹窄，從而引發急性呼吸衰竭，甚至呼吸心跳驟停，雖搶救成功，但已造成不可逆的多器官功能衰竭，最終因后續治療無效而死亡。

復發和轉移的一些不良預后因素已被報道。然而，這些預測因素仍不確定[41]。XIE等[42]研究結果表明，Notch1與FABP7的表達與支氣管ACC中較短的無復發生存時間顯著相關。在多變量分析中，Notch2是無復發生存時間和總生存期較短的獨立影響因素，FABP7僅與較短無復發生存時間相關，Notch1和FABP7的過度表達與極差的預后相關，Notch1和FABP7表達陰性可確定為最佳預后組，而這2個標志物中的一個表達可確定中間預后組。該研究還表明，Notch1和FABP7的過度表達與病理分型中的實性結構相關。Notch通路參與干細胞的維持、細胞的增殖和血管的生成[43]。XIE等[42]研究也表明，Notch1和FABP7是支氣管ACC患者總生存期和術后臨床輔助治療效果的獨立影響因素，尤其是對放療效果的影響。總之，該研究證實了Notch1和FABP7在部分支氣管ACC中的表達，且Notch1和FABP7高表達的患者復發風險及病死率顯著增加，期待更多的前瞻性研究進一步明確。

2.4誤診原因分析 早期臨床表現不典型，接診醫師思維局限，醫技檢查方法應用不恰當。支氣管ACC較支氣管哮喘罕見，發病率低，且關于此病的臨床資料大多數來自個案報道，故容易被臨床醫師忽視；早期支氣管ACC主要表現為喘息、慢性咳嗽咳痰，且病程緩慢，與慢性支氣管炎、支氣管哮喘(穩定期)等呼吸道疾病相似，當氣管腫物嚴重阻塞管腔時才表現為典型的呼吸困難，聽診雙肺可聞及響亮的哮鳴音，因此極易誤診為支氣管哮喘急性發作，且胸部X線難以發現早期病灶。本文3例均因“喘息加重”就診，入院前曾多次于當地醫院行胸部X線檢查，未行胸部CT及電子支氣管鏡檢查，急性期常表現為呼吸困難，雙肺可聞及哮鳴音，故一直以支氣管哮喘急性發作期治療，當治療效果不佳，再次回顧病情發展，發散臨床思維后，決定完善胸部CT及行電子支氣管鏡檢查時才發現氣管腫物，最終病理檢查確診支氣管ACC，而延誤了治療時機。

2.5防范誤診措施 臨床醫師應加強對支氣管ACC的認識，對于以常見呼吸道癥狀就診的患者應常規行胸部CT檢查，胸部CT較胸部X線辨識度高，可發現早期病灶；對于一些常見的呼吸道癥狀經常規治療后未見緩解的患者，應行電子支氣管鏡檢查明確原因。電子支氣管鏡檢查能夠直觀觀察病灶的部位、大小、形態等特征，還能夠取活檢進一步明確診斷，是不可或缺的診療手段。支氣管ACC雖罕見，但因其癥狀不典型，發現時大部分已處于晚期，已有典型的呼吸困難癥狀，應提高警惕，加強呼吸道管理，防范呼吸心跳驟停而造成不可逆多臟器功能衰竭的發生，故早期發現及診斷極為重要，避免誤診、耽誤治療時機。