葡萄糖在目標范圍內時間與糖尿病腎臟疾病的相關性研究

舒濤，郭正，王飛，陳書艷*

糖尿病腎臟疾病（DKD）是糖尿病慢性并發癥之一，是一種由糖尿病引起的慢性腎臟病（CKD），以持續性白蛋白尿排泄增加和/或腎小球濾過率（GFR）進行性下降為主要特征，最終可發展為終末期腎臟疾病（ESRD）［1］。血糖控制不理想是發生蛋白尿和/或進展為ESRD的獨立危險因素［2］，DKD的發生發展與血糖控制狀況密切相關，對于血糖控制不理想的糖尿病患者，早期強化血糖控制有利于降低糖尿病并發癥發生和發展風險［3-4］。目前主要采用糖化血紅蛋白（HbA1c）作為血糖控制的“金標準”，但HbA1c無法反映即刻血糖水平和血糖波動［5-6］。SHROM等［7］研究還發現，部分患者HbA1c難以反映平均血糖水平。此外，HbA1c還受到年齡、血液系統疾病、妊娠、CKD和肝臟疾病的影響［8］。因此，如何更全面地評價血糖控制質量引起了臨床關注。近年來出現的血糖管理新指標——葡萄糖在目標范圍內時間（TIR）為臨床提供了解決該問題的思路，且有研究發現在一定范圍內，TIR能有效預測HbA1c的波動［9-10］，此外，TIR還能反映即刻血糖和血糖波動情況，TIR能為糖尿病患者血糖的早期控制提供更具體、更全面、更完整的血糖信息。既往對TIR與DKD的關系研究主要集中在TIR與蛋白尿的發生風險，常忽略了GFR在診斷DKD方面的價值。一項評估了來自33個國家的2型糖尿病（T2DM）患者的大型橫斷面研究發現，白蛋白尿的總體患病率為49%，估算腎小球濾過率（eGFR）<60 ml·min-1（1.73 m2）-1的患病率為22%，這兩種情況均與腎臟疾病發生風險有關［11］。然而，蛋白尿與eGFR下降并不完全相關。趙文惠等［12］研究發現T2DM患者的微量白蛋白尿與eGFR之間的相關性無統計學差異，尿微量白蛋白無法完全反映eGFR變化情況。路長安等［13］對社區102例T2DM患者進行5年隨訪后發現，約43.9%的患者尿蛋白排泄率與eGFR進展不平行。因此，本研究同時以尿白蛋白/肌酐比值（UACR）與eGFR作為DKD分組依據，力求更準確地反映TIR與DKD的關系，旨在為早期預防DKD的發生、發展提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2021年7—12月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院內分泌科住院的214例T2DM患者為研究對象。該研究經上海交通大學醫學院附屬新華醫院醫學倫理學委員會批準（倫理審批號：XHEC-D-2022-087），研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準 （1）年齡≥18周歲；（2）符合1998年世界衛生組織（WHO）制定的T2DM診斷標準［14］；（3）能完整獲取臨床資料；（4）患者知情同意。

1.1.2 排除標準 （1）其他類型糖尿病者；（2）嚴重肝腎損害者或已有其他可能導致出現尿蛋白或GFR下降的疾病者（如惡性腫瘤、血液系統疾病、風濕免疫疾病）；（3）近期有重大創傷、骨折、外科手術、感染等急性應激狀態者或發生過急性心肌梗死、心力衰竭以及腦卒中等心腦血管意外者；（4）近期使用過腎毒性藥物者或服用利尿劑、降尿酸等影響GFR藥物者；（5）近期出現糖尿病急性并發癥者。

1.2 研究方法 通過患者入院病史收集患者性別、年齡、糖尿病病程、高血壓患病情況、服用藥物情況、吸煙、飲酒史等。記錄入院時血壓、身高、體質量、腰圍等情況。血壓由專人用同一型號電子血壓計測量血壓，計算體質指數（BMI），BMI=體質量（kg）/身高2（m2）。所有受檢者規律用藥，入院次日晨起空腹（禁飲食8～12 h）抽取外周靜脈血樣本，采用全自動生化分析儀（7104型，Hitachi，日本）測定血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用高效液相色譜法（HA-8150，Arkray，日本）檢測HbA1c，eGFR由檢驗科根據腎臟病飲食改良（MDRD）公式：eGFR＝175×（Scr/88.4）-1.234×年齡-0.179×（女性×0.79）計算得出。收集患者隨機尿，采用免疫比濁法得出UACR。納入人群均由內分泌科醫生佩戴回顧性動態血糖監測（CGM）系統，行標準化飲食，進行連續72 h的皮下組織液葡萄糖監測。監測結束后計算TIR、葡萄糖高于目標范圍內時間（TAR）、葡萄糖低于目標范圍內時間（TBR）、平均葡萄糖（MG）、血糖標準差（SDBG）、平均血糖波動幅度（MAGE）、最大血糖波動幅度（LAGE）、血糖變異系數（CV）。收集患者服藥情況〔血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、他汀類、非他汀類降脂藥、胰島素、胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA），口服降糖藥、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）〕。

1.3 分組方法 依據《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》［1］，根據研究對象UACR和eGFR水平，將研究對象分為DKD組〔UACR≥30 mg/g和/或eGFR<60 ml·min-1（1.73 m2）-1，n=58〕和單純T2DM組〔UACR<30 mg/g和eGFR≥60 ml·min-1（1.73 m2）-1，n=156〕；根據戴冬君等［15］對TIR評價T2DM血糖控制情況的適宜切點分析，采用40%、70%、85%作為TIR切點將研究對象分為4組：TIR1組（TIR>85%，n=90）、TIR2組（70%

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的連續變量以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的連續變量以M（P25，P75）表示，正態分布但方差不齊或非正態分布的連續變量組間比較采用非參數秩和檢驗；計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。正態分布的連續變量的趨勢檢驗采用ANOVA線性趨勢分析，非正態分布的連續變量的趨勢檢驗采用Jonckheere-Terpstra檢驗，計數資料趨勢檢驗采用Cochran-Armitage趨勢檢驗。通過多因素Logistic回歸分析評估TIR與DKD的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 納入T2DM患者214例，男130例，女84例，平均年齡（63.3±10.2）歲，平均糖尿病病程（12.8±8.3）年。

2.2 單純T2DM組和DKD組臨床資料比較 單純T2DM組和DKD組患者糖尿病病程、高血壓患病比例、高血壓病程、SBP、TG、HDL-C、TIR、TAR、UA、HbA1c、MG、SDBG、LAGE、ACEI/ARB藥物使用比例、胰島素使用比例以及GLP-1RA使用比例比較，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組患者年齡、性別、DBP、Scr、BMI、腰圍、吸煙史比例、飲酒史比例、TC、LDL-C、TBR、MAGE、CV、他汀類藥物使用比例、非他汀類降脂藥使用比例以及口服降糖藥使用比例、SGLT-2i使用比例比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 單純T2DM與DKD組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients between the group of DKD and group of T2DM alone

2.3 T2DM患者發生DKD的多因素Logistic回歸分析以是否存在DKD風險（賦值：是=1，否=0）為因變量，以TIR（賦值：實測值）作為自變量，校正性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：實測值）、糖尿病病程（賦值：實測值）、高血壓患病情況（賦值：無高血壓=0，有高血壓=1）、高血壓病程（賦值：實測值）、Scr（賦值：實測值）、UA（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、SBP（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、HbA1c（賦值：實測值）、SDBG（賦值：實測值）、LAGE（賦值：實測值）、ACEI/ARB藥物使用（賦值：未使用=0，使用=1）、胰島素使用（賦值：未使用=0，使用=1）以及GLP-1RA使用（賦值：未使用=0，使用=1）后進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，TIR是T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05）。分別以未使用和使用ACEI/ARB患者是否發生DKD為因變量，以TIR為自變量，調整性別、年齡、糖尿病病程、高血壓患病情況、高血壓病程、Scr、UA、BMI、SBP、TG、HDL-C進行亞組分析，結果顯示，TIR是未使用ACEI/ARB類藥物的T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05），見表2。

表2 T2DM患者發生DKD的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the development of DKD in T2DM patients

2.4 T2DM患者不同TIR水平組臨床資料比較 不同TIR水平組的糖尿病病程、HDL-C、eGFR、HbA1c、DKD比 例、TAR、MG、SDBG、MAGE、LAGE、CV、胰島素使用比例以及GLP-1RA使用比例比較，差異有統計學意義（P趨勢<0.05）。不同TIR水平組高血壓患病率、TC、TG、LDL-C、eGFR、TBR、ARB/ACEI使用、口服降糖藥使用比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 T2DM患者不同TIR水平組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data of T2DM patients among groups of different TIR levels

2.5 TIR分組與T2DM患者發生DKD的多因素Logistic回歸分析 以是否發生DKD（賦值：是=1，否=0）為因變量，以TIR分組〔賦值：TIR1組=1，TIR2組=2，TIR3組=3，TIR4組=4〕為自變量進行多因素Logistic回歸分析，模型1未調整混雜因素，結果顯示，TIR3組、TIR4組相較于TIR1組是T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05）；隨著TIR水平的降低，T2DM患者發生DKD風險呈現增高趨勢（P趨勢<0.001）。模型2調整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情況、LDL-C，結果顯示，TIR3組、TIR4組相較于TIR1組是T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05）；隨著TIR水平的降低，T2DM患者發生DKD風險呈現增高趨勢（P趨勢=0.008）。模型3調整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情況、LDL-C、SDBG，結果顯示，相較于TIR1組，TIR3組、TIR4組是T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05），隨著TIR水平的降低，T2DM患者發生DKD風險呈現增高趨勢（P趨勢=0.009）。模型4調整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情 況、LDL-C、SDBG、ACEI/ARB使 用、GLP-1RA使用，結果顯示，相較于TIR1組，TIR3組、TIR4組是T2DM患者發生DKD的影響因素（P<0.05），隨著TIR水平的降低，T2DM患者發生DKD風險呈現增高趨勢（P趨勢=0.010），見表4。

表4 TIR分組與T2DM患者發生DKD的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TIR grouping and the development of DKD in T2DM patients

3 討論

本研究結果表明，與單純T2DM組相比，DKD組患者糖尿病病程、高血壓病程更長，高血壓患病率、SBP更高，UA、TG水平更高，血糖控制更差（HbA1c、TAR、MG更高，TIR更低），血糖波動更大（SDBG、LAGE更高），ACEI/ARB使用、胰島素使用以及GLP-1RA使用比例更高，多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，TIR與T2DM患者DKD發生風險獨立相關，為排除ACEI/ARB對蛋白尿的影響，通過亞組分析發現，在未使用ACEI/ARB的T2DM患者中，TIR與DKD具有顯著相關性，這可能與ACEI/ARB能降低尿蛋白有關。進一步采用40%、70%、85%為切點對TIR進行分組分析后發現，TIR越高的患者，其糖尿病病程越短，HDL-C越高，血糖控制越好（HbA1c、TAR、MG越低），血糖波動（SDBG、MAGE、LAGE、CV）越小，胰島素使用以及GLP-1RA使用比例越低；隨TIR升高，T2DM患者DKD發生比例降低。多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，TIR3組發生DKD的風險是TIR1組的5.287倍（P=0.001），TIR4組發生DKD的風險是TIR1組的4.712倍（P=0.032）（P趨勢=0.010）。以上結果表明，在T2DM患者中，TIR能同時反映血糖控制水平和血糖波動情況，隨TIR升高DKD發生風險顯著下降，采用40%、70%、85%為切點對TIR進行劃分，可用于對DKD發生風險進行區分。

已有研究報道，TIR與DKD的發生、發展密切相關。BECK等［16］研究發現TIR與微量蛋白尿顯著相關，TIR每減少10%，發生微量白蛋白尿的風險增加40%。YOO等［8］研究也證實了該結論，在調整了協變量（年齡、性別、BMI、SBP、TG、LDL-C、ACEI/ARB使用、SGLT-2i使用、CKD、糖尿病病程、CV）后，TIR與蛋白尿發生獨立相關。與之相比，本研究同時考慮了蛋白尿與eGFR對DKD的影響，更全面地說明了TIR與DKD的獨立相關性。2019年TIR國際共識提出將TIR>70%作為糖尿病患者血糖的控制目標［17］，但是，目前的研究大多采用TIR四分位數分組來評價TIR與糖尿病慢性并發癥發生風險，但由于不同受試人群其TIR分布情況不同，四分位數往往不同，因此，如何進行具體的TIR切點劃分值得進一步探討。戴冬君等［15］研究發現，應用40%、70%、85%作為TIR切點可對T2DM患者的異常頸動脈內膜中層厚度（CIMT）和糖尿病視網膜病變（DR）發生風險進行有效區分，提出以TIR 40%、70%、85%作為血糖控制“差”“達標”“優”的切點。本研究采用該切點劃分對TIR與DKD發生風險的相關性進行了進一步探討，結果顯示，相較于TIR1組（TIR>85%），TIR2組（70%≤TIR<85%）的DKD發生風險無統計學差異，因此，關于血糖控制“優”的切點未來還需更進一步的研究。同時，分析eGFR在不同TIR組分布情況結果表明，eGFR在TIR1組與TIR2組間呈上升趨勢，可能原因是在血糖控制良好（TIR>70%）的患者中，糖代謝紊亂導致的微血管病變對eGFR的影響較少，而血糖升高可引起血漿滲透壓上升，從而導致了eGFR升高，而在TIR2組至TIR4組，eGFR呈下降趨勢，說明當血糖狀況長期控制不達標（TIR<70%）的情況下，糖代謝紊亂導致的微血管病變更加嚴重，從而使eGFR呈明顯下降趨勢。本研究發現，在TIR分組模型4中，TIR4組發生風險較TIR3組發生風險低，其原因可能與TIR降低時GLP-1RA使用比例明顯增高有關，有薈萃分析表明，GLP-1RA可減少17%腎臟復合終點事件（新發大量蛋白尿、GFR下降、ESRD、死亡）發生［18］。

本研究尚未發現TIR與DKD之間存在相關性的確切機制，但高血糖、血糖波動和血脂紊亂可能是兩者間相關的原因。高血糖可通過多種途徑導致糖尿病患者循環內皮祖細胞（EPCs）數量減少和功能受損，從而引起血管內皮細胞損傷，通過多元醇通路活化、糖基化終產物形成增加、蛋白激酶C活化等機制影響血管內皮細胞功能，加重糖尿病血管病變［19-20］。血糖波動主要通過氧化應激的激活損傷內皮細胞，加重炎癥改變從而導致血管損傷，增加糖尿病并發癥風險［21］。脂質累積可誘導氧化應激，釋放炎癥因子和生長因子從而導致腎小球損傷［22］。另外，脂蛋白可競爭性抑制纖溶酶活性，通過腎內血管血栓形成，加重腎臟缺血、缺氧而引起腎小管損傷，高脂血癥還可通過加重胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，通過血管緊張素Ⅱ間接對腎臟產生損傷［23］。本研究結果表明，TIR越高，血糖越低，血糖波動越少，HDL-C水平越高，因此，將TIR控制在較高水平，能有效降低DKD發生風險。

本研究證實了TIR與DKD發生獨立相關，采用40%、70%、85%為切點對TIR劃分可用于識別DKD發生風險，更高的TIR能有效降低DKD發生風險。綜上所述，在常規進行HbA1c檢測的同時，監測TIR能更全面地反映血糖控制情況，有助于早期強化控制血糖，早期預防DKD。本研究尚存在一定的局限性。第一，由于本研究是單中心研究，樣本量較少，尤其是eGFR<60 ml·min-1（1.73 m2）-1樣本量較少，導致無法深入研究TIR與eGFR下降的關聯性；第二，本研究為回顧性研究，無法跟蹤TIR與DKD發生、發展的因果關系；第三，本研究的受試者行CGM監測時按照住院患者標準化飲食進行，可能無法反映日常飲食下患者血糖情況；第四，TIR國際共識指出，14 d CGM結果更能反映長期血糖控制情況［17］，而本研究采用3 d的CGM監測，可能需要更長時間的CGM監測對該結果進行進一步驗證。此外，在部分基層醫療機構中，CGM技術可能未能普及，但有研究表明，通過測量七點血糖計算得出的TIR與糖尿病并發癥同樣存在相關性［24］，后續可在基層醫療機構進行相關研究，通過指尖血糖測量，提高TIR在糖尿病并發癥早期預防的使用范圍。因此，未來尚需進一步展開多中心、大樣本、前瞻性研究以證實上述結果的可靠性。

作者貢獻：舒濤進行文章的構思與設計、數據管理、統計學處理、結果的分析與解釋、論文撰寫，對文章整體負責；舒濤、郭正進行數據收集、整理；舒濤、郭正、陳書艷進行研究的實施和可行性分析；舒濤、王飛、陳書艷進行文章的修訂，負責文章的質量控制及審校，監督管理。

本文無利益沖突。